从日记中

2019年1月1日出版

我们提供了一系列关于生物化学杂志,这个脂质研究杂志分子和细胞蛋白质组学.

新鲜薯片CAS递送

细菌CRISPR-CAS9系统可用于编辑单核苷酸精确的基因。但在现实的治疗环境中,目前的系统传输方法仍然效率低下。目前,大多数方法传递编码CAS9的核酸,随后在细胞中翻译。将已经合成的cas9蛋白导入细胞并引导RNA进入细胞将是一种更直接的方法。沈岳飞和马萨诸塞大学医学院的同事们开发了基于两亲性肽的Crispr传递颗粒来实现这一目的。AS概念证明生物化学杂志,他们利用这些粒子编辑脂肪细胞中的基因,将白色脂肪细胞转化为能量燃烧的棕色脂肪细胞。

T细胞分裂过程中的多不饱和脂肪酸

随着细胞的生长和细胞分裂的准备,它们还合成细胞膜的脂质成分,其中一些作为信号分子具有双重功能。然而,哺乳动物不能从零开始合成他们需要的所有脂肪酸,如大多数多不饱和脂肪酸,或者PUFAs。ω-3和ω-6多不饱和脂肪酸的最初组成部分是18碳脂肪酸,由饮食中的两个或三个双键组成。

一旦进入细胞,酶将这18个碳多不饱和脂肪酸拉长并去饱和,生成更长更不饱和的多不饱和脂肪酸。虽然有几种酶被证明能催化这些反应,其中哪些在细胞增殖中起着重要作用尚不清楚。在发表于脂质研究杂志,Marc Surette和他在曼顿大学和魁北克大学的同事们,加拿大对静息和增殖的原代人类T细胞和Jurkat细胞系中的pufa谱和相关酶进行了表征。研究人员发现,原代细胞和培养细胞都有更大的结合能力,增殖时延长和降低外源性PUFA的饱和度。此外,他们认为ELOVL5是这一过程中的关键伸长气体。未来的研究将表明,PUFA谱的变化是否对成功的细胞分裂是必要的,以及PUFA的错误调控是如何导致有增殖缺陷的疾病的。比如癌症。

电话是从屋外打来的

在营养短缺期间,细胞的营养传感器可以触发自噬,循环细胞成分。这一过程在癌症和代谢疾病中调节不当。托马斯杰斐逊大学的Maria Gubbiotti及其同事发现,一个重要的营养传感器位于细胞外,在细胞外基质中。空腹小鼠心肌细胞自噬需要细胞外蛋白聚糖去蛋白。本研究,发表于生物化学杂志,提示细胞外基质不仅能固定细胞,而且在细胞代谢中起着积极的作用。

糖尿病与认知能力下降的关系

慢性糖尿病有一种众所周知但鲜为人知的作用,叫做认知衰退。事实上,糖尿病患者比没有糖尿病的患者更容易发展认知障碍,如痴呆。为了确定两者之间的联系,赵良才和温州医科大学的同事对糖尿病大鼠的大脑进行了代谢组学研究。这项工作发布于分子和细胞蛋白质组学.

第一,研究人员用药物链脲佐菌素治疗大鼠,选择性攻击胰腺β细胞,引起高血糖和其他与糖尿病相关的症状。通过行为测试和脑部扫描观察这些大鼠的认知能力下降后,他们观察了哪些代谢产物随糖尿病而改变,尤其是海马体。乳酸,糖酵解途径中的代谢物,糖尿病大鼠的大脑比对照组高,尤其是当疾病变得慢性时。

糖酵解产生一些能量,单元格通常移动到下一步,三羧酸循环,使能量更大。慢性糖尿病大鼠的大脑,然而,细胞仅利用糖酵解作为能量,而用来制造乳酸的酶在这些动物体内有更高的活性。

不是所有的乳酸都被利用了,然而。慢性期乳酸盐转运体水平降低,使星形胶质细胞间积聚过量乳酸盐,一种具有一系列重要作用的脑细胞。过度失调的一个特定的信号通路参与了学习和记忆中基因的转录,从而在糖尿病和认知能力下降之间提供了联系。为了减轻乳酸对认知能力下降的影响,研究人员用抑制剂阻止了它的产生。糖尿病大鼠的行为测试有所改善,这意味着更好的记忆,脑部扫描显示萎缩比先前观察到的要少。

作者认为,在糖尿病患者中阻断乳酸的产生可能是限制认知能力下降的一种方法。 星形细胞 慢性糖尿病大鼠脑星形胶质细胞可在细胞间积累代谢产物乳酸,导致认知能力下降。 维基媒体

-黎明海沃德

一种量化你最喜欢的蛋白质的新方法

追踪蛋白质在细胞内的位置和确切的含量并不是件小事。科学家使用质谱法,抗体,标签和其他方法来寻找和跟踪他们最喜欢的蛋白质,但这些方法不能用于实时的细胞内成像。染色体(带有荧光标记的纳米体)可以注入细胞并结合内源性蛋白质。德国图宾根大学的贝蒂娜·玛丽亚·凯勒及其同事优化了一种色素体,以提高其跟踪内源性蛋白质的敏感性。工作,发表于分子和细胞蛋白质组学,介绍了这些不稳定的铬双簧管。为了使变色体对浓度的时间依赖性变化敏感,研究人员改变了它的N末端序列,因此如果它没有与抗原特异性结合,它会立即被细胞降解。途径诱导或药物治疗后,色球数量,因此荧光,实时跟踪蛋白质浓度的增减。这种新的和改进的染色体现在可以代替传统的方法来敏感地跟踪科学家最喜欢的蛋白质。

一种新的亚铁血红素分解代谢产物

硫化氢是许多生物过程中重要的气体信号分子。松井和东北大学的同事报道了一种新的反应途径,其中硫化氢诱导血红素加氧酶产生含硫胆绿素的新异构体。或SBV,并描述这些分解代谢产物的形成机理。胆绿素,胆汁色素负责青颜色的瘀伤,越来越多地被认为是抗氧化剂。新的SBV产生途径比典型的血红素加氧酶激活对氧浓度的依赖性小。导致作者推测,它允许哺乳动物细胞在缺氧条件下降解血红素并产生抗氧化剂。研究发表在生物化学杂志.

发现降胆固醇药物靶点

美国大约四分之一的死亡是由心脏病引起的,根据疾病控制和预防中心.高胆固醇血症,或者高胆固醇,是心血管疾病的主要危险因素。然而,胆固醇,脂肪的一种成分对生活至关重要。哺乳动物既可以合成胆固醇,也可以利用肠道跨膜蛋白尼曼(Niemann)从食物中吸收胆固醇——选择C1类1,或NPC1L1。这种转运蛋白存在于脂质筏中,这是用于细胞-细胞相互作用和细胞信号传导的膜微结构域,富含胆固醇和神经节苷脂,这是一组含糖脂的半乳糖。在脂质研究杂志,日本东北大学的井口金一及其同事指出,NPC1L1依赖性肠道胆固醇摄取需要神经节苷脂GM3和合成它的酶,GM3S。在缺乏GM3s的细胞中胆固醇摄取减少,高胆固醇饮食的GM3s缺乏小鼠对高胆固醇血症的易感性较低。这项研究提出了一个新的可行的目标,降低胆固醇治疗。

保护肝脏-全身工作

肝脏 在禁食期间,全身缺乏ppara的小鼠在肝脏中出现异常脂质积聚,中间的照片,这使得肝脏看起来比正常肝脏苍白,在左边。当PPAR仅在肝脏缺失时,在右边,这种表型有所改善。 Brocker等人/JLR为了生存禁食,人类和其他哺乳动物可以将新陈代谢从对食物中葡萄糖和脂肪的依赖转变为对脂肪储存的依赖。过氧化物酶体增殖物激活受体α,或者ppara,是一个主要的调节血脂稳态和生存的关键禁食和饥饿。帕帕拉一种在肝脏和其他组织中发现的转录因子,必威体育电脑上调有助于自由脂肪酸分解代谢的基因,或FFAS。

发表于脂质研究杂志弗兰克·冈萨雷斯他在国家癌症研究所的团队与中国的合作者一起证明,肝脏外组织中的ppara可以保护禁食期间缺乏ppara的肝脏。必威体育电脑研究者比较了正常小鼠和无ppara小鼠在禁食一天后的肝脏表型,无论是在全身还是仅在肝脏。

食物缺乏与血液中循环的脂肪源性游离脂肪酸升高有关,被肝脏吸收。在正常小鼠中,这些游离脂肪酸通过三羧酸循环分解产生能量。完全缺乏ppara的小鼠仍能吸收ffas进入肝脏,但不能分解它们,导致肝脏脂肪异常积聚,称为肝脂肪增多症。只在肝脏缺乏ppara的小鼠中,研究人员发现,这种表型被显著地红了。肝脏外的ppara活性促进脂肪酸氧化和脂肪酶活性,降低全身脂质负荷,减少肝脏脂质积累。

一些影响肝脏的疾病,如非酒精性脂肪性肝病和丙型肝炎,ppara功能降低。这项研究表明,来自肝脏外的ppara可以补偿肝脏低ppara,这可能有助于开发治疗这些疾病的新方法。

-纳撒莉·杰拉西莫夫

晶体,白内障和热土豆

人眼晶状体中高度稳定的晶体蛋白在一生中都不会被取代。随着年龄的增长,虽然,它们积累氧化诱导的二硫键,这会导致蛋白质聚集物的形成和白内障疾病。哈佛大学的Eugene Serebryany及其同事研究了野生型和白内障相关的人类γd-晶体蛋白混合物中二硫键的形成。他们确定了一种“氧化还原热土豆竞争”,其中二硫键在分子间动态交换,并能被困在易聚集的中间产物中。本研究,发表于生物化学杂志,因此揭示了晶体蛋白的一种新的酶功能,并为异常长寿蛋白质的进化提供了潜在的见解。

细菌壁装饰

革兰阳性菌细胞壁中的teicchoic酸经常被修饰。改变细菌生长,聚集和对抗生素的抵抗。因此,了解如何引入这些修饰对于对抗这些细菌很重要,但是这些路径很难描述。在生物化学杂志,B.哈佛医学院的McKay Wood及其同事写下他们开发的一套化验,包括一个部分重建的模型系统,目的研究地choic酸D-丙氨酰化途径的步骤。他们发现,以前在通路中未经标记的膜蛋白将丙氨酸附着在脂技术酸上,定义一个新步骤,并为进一步调查设置阶段。

为什么人类的止痛药失效了?

每个人都知道人类不是老鼠,但在临床前实验室研究的背景下,我们必须尽我们所能。许多药物在啮齿动物试验中表现出了希望,随后在人类身上失败了。为了提高学习效率,在潜在药物靶点的分子位置上,了解人类与模型物种的区别是很重要的。

神经性疼痛是由神经系统失火引起的,而不是由典型疼痛受体的刺激引起的。神经性疼痛的潜在药物靶点是烟碱乙酰胆碱受体,或nACHRs,在背根神经节。然而,受体(如nachrs)的敏感性在啮齿动物和人类中有所不同。在最近的一个例子中,一种由海生食肉蜗牛产生的毒液——芋螺毒素肽减轻了小鼠的神经性疼痛,但减轻不了人的神经性疼痛。

一项研究发表于生物化学杂志,阿里克JHone和犹他大学的同事们研究了这一差异的分子基础,即锥体毒素对人和大鼠nachrs的抑制作用。他们发现,总的来说,在这两个物种中,受体上结合像锥虫毒素这样的配体的口袋看起来非常相似。

但是三种氨基酸是不同的,其中一个差异是至关重要的:被取代的氨基酸在试图结合人类受体时轻微改变了芋螺毒素的方向。导致效力降低。改变大鼠受体中相同的氨基酸不会影响其效力,这表明受体其他部位的差异也影响了受体和配体的相互作用。

了解物种特异性药物靶点的分子细节可能有助于研究人员更好地预测哪些药理学发现可以从动物模型转化为人类。纳奇尔 烟碱受体的五个亚单位在中心孔周围对称排列,每个亚单位包括四个跨膜结构域,N端和C端都位于细胞外。维基百科

-萨沙·穆西根

控制疟疾对妊娠期的负面影响

怀孕期间疟疾会对胎儿产生有害影响,比如低出生体重。寄生虫感染后,母亲的免疫反应限制了胎盘的寄生生长,但是趋化因子和其他免疫细胞可以渗透并阻止营养物质流向胎儿。药物治疗清除,虽然有益,不能逆转所有胎儿的影响。巴西圣保罗大学的Rebeca Kawahara及其同事对未受感染和先前受感染的母亲的胎盘组织进行了蛋白质组学研究,并用小鼠模型观察了受控制的胎盘疟疾的细胞变化。必威体育电脑这项工作发布于分子和细胞蛋白质组学.使用质谱和统计分析,他们鉴定了表达水平改变的蛋白质,它们的相关细胞过程和翻译后修饰表明调节的变化。绘制结果网络图显示,在先前受感染母亲的胎盘中,凋亡等过程,细胞信号和氧化应激失调,在小鼠模型中也观察到。这意味着,虽然感染被清除了,胎盘细胞可能面临细胞死亡,细胞内通路的改变和细胞应激的增加。作者说这些路径,虽然对胎盘和胎儿有害,可作为临床上的标志物,使怀孕期间更容易发现疟疾的影响。

膜曲率调节

在质膜和内质网膜中都能发现一些蛋白质。一个例子是二酰甘油激酶epsilon,或dgkε,在磷脂酰肌醇循环中起重要作用。Jos_Carlos Bozelli和麦克马斯特大学的同事研究了DGK epsilon的活性是否受膜的性质的影响。他们发现,当嵌入局部平面膜时,该激酶活性低,具有广泛的酰基链特异性;弯曲膜,相反,通过变构调节DGK-ε活性来提高活性和特异性。因此,薄膜形状,除了脂质成分外,可能是脂质信号的重要调节器。研究发表在生物化学杂志.

纳撒莉·杰拉西莫夫 纳撒莉·杰拉西莫夫是博士学位约翰霍普金斯医学院的学生。

黎明海沃德 黎明海沃德是约翰霍普金斯大学医学院的研究生。

莎莎穆斯基 莎莎穆斯基是乔治敦大学的博士后。跟着她 推特.