大脑中GABA的发现

2019年1月1日出版

尤金·罗伯茨 尤金·罗伯茨(EugeneRoberts)于1950年首次报道,GABA是大脑中一种主要的氨基化合物。学术小儿科 一些科学发现以繁荣的势头登陆,但最终会化为泡影,成为一个小亮点——但有时这种顺序会被颠倒。伽马氨基丁酸的发现就是这样,或者GABA,在大脑中。

一项研究1950年出版于生物化学杂志之前有一个简短的会议报告,尤金·罗伯茨和萨姆·弗兰克尔不仅发现GABA是大脑中的一种主要胺,而且还报告说它是在该器官中产生并优先积累的。

对这个发现的最初反应相当平静。在罗伯茨和弗兰克尔的报告之后的五年里,伴随着另外两篇文章 关于大脑中的gaba在同一个JBC版本中,必威体育电脑根据PubMed,只有四项关于大脑中GABA的额外研究被发表。

当我们接近这一发现的70年标志时,很难判断研究界是被吓得哑口无言,还是这种毫无生气的反应仅仅反映出缺乏快速检测GABA功能的方法。但我们知道,起初似乎没有人知道加巴在大脑中可能做了什么。

1957年,GABA的大脑活动被澄清,当时加拿大研究人员报道一种对小龙虾神经元有抑制作用的未知化合物是,事实上,GABA。

以色列哈达萨希伯莱大学医学院的巴鲁克·坎纳是JBC编辑委员会的成员,研究GABA转运体。

“GABA受体主要具有抑制性输入,”Kanner说,“它们是大脑中主要的抑制受体。”

现在很明显,罗伯茨和弗兰克尔的发现标志着探索神经递质如何控制大脑活动的一个重要里程碑。

罗伯茨的研究生涯和加巴的故事在很多方面说明了发现和事业是如何从卑微和晦涩的开始被塑造出来的。

罗伯茨作为第一代移民的个人历史反映了在美国工作的众多研究人员的个人历史。1920年出生于俄罗斯南部的伊夫根尼·拉比诺维奇,罗伯茨抵达美国。1922年,和他父母一起住在底特律。在韦恩州立大学16岁时获得奖学金,罗伯茨于1940年以优异成绩毕业于麦格纳大学,获得化学学士学位。他继续学习生物化学,1941年获得硕士学位和博士学位。1943年,在安阿伯的密歇根大学。

在纽约罗切斯特大学担任曼哈顿项目吸入科助理主任一段时间后,他研究铀尘的毒理学,罗伯茨搬到了华盛顿大学。1946年的路易斯。在那里,他开始对大脑中的氨基酸感兴趣,在正常和肿瘤性脑组织中研究它们。必威体育电脑

当时“代谢组学”和“蛋白质组学”被认为是奇怪的,未来主义术语,即使是质谱分析和其他被认为是分析化学标准的工具,也远未出现,或者对于手头的工作来说过于费时费力。相反,罗伯茨使用了纸色谱法和茚三酮,一种与伯胺反应并对其染色的化学染料,分离鉴定小鼠脑提取液中的游离氨基酸。

当他仔细分析这些提取物时,罗伯茨发现了一种尼诺酮反应性化合物,它在纸色谱图上的迁移与任何已知的含胺化合物都不匹配。另外,这种神秘的类似氨基酸的代谢物显然在大脑中比在其他组织中积累的更高。必威体育电脑脑组织的酸处理并没有增加这些水平,必威体育电脑表明这种胺只以自由形式存在于大脑中。幸运的是,是一个孤独的流浪者,罗伯茨和弗兰克尔能够从色谱仪上切下的条带中提取出它,这种方法与其他的宁醇染色化合物的迁移距离足够远。

研究人员在不同的溶剂系统中对提取的带状化合物和精心制备的参考标准进行了测试。华盛顿大学的一位同事发明了一种叫做同位素导数法的技术,Sidney Udenfriend,帮助他们找到了未知的胺。通过这种多层次的方法,罗伯茨和弗兰克尔得出结论,脑相关胺是GABA。更进一步,使用潜在GABA前体的放射性标记,这两位研究人员证明,大脑组织可以转换另一种常见的大脑氨基酸,必威体育电脑谷氨酸,去GABA。

1957年发现GABA抑制了神经元动作电位的激发,这是另一个新发现。当时已知其活性的其他含胺神经递质,如去甲肾上腺素和乙酰胆碱,是激活(兴奋)的。

氨基酸甘氨酸也能抑制脑神经传递,但凯恩指出,“加巴显然是最丰富的一个。”

因此,研究人员有兴趣瞄准GABA系统来治疗癫痫,这是由于大脑神经元的过度兴奋引起的。最初有希望的方法是,一旦GABA通过靶向转运体释放到突触中,就可以阻止或减缓其再摄取。一种成功的治疗其他疾病的大脑神经递质的策略。

“通过抑制GABA转运体,卡纳说:“加巴在突触处呆的时间更长。”“然后你会受到更多的抑制,这可能是一种潜在的抗癫痫药物,因为抑制输入变得更大。”

然而,虽然他们表现出了承诺,阻止GABA再摄取或刺激其受体的化合物尚未通过临床试验。可能是因为副作用,Kanner说。

尽管存在这些障碍,加巴的发现刺激了许多研究活动;在这篇文章中,在PubMed上搜索“γ-氨基丁酸”和“大脑”可以找到大约30000篇关于这个话题的论文。

这些努力包括凯恩的努力,他正在研究GABA转运体的运行机制。坎纳说,他回忆起40年前与罗伯茨的会面,并与他讨论了他自己关于GABA的研究计划和发现。

坎纳说:“我认为他看到他在大脑中发现的这种分子有多重要,以及它的各个方面的作用是如何被研究的,这一定让他非常高兴。”“我认为他的核心贡献将被铭记是一件好事。”

罗伯茨于2016年去世;到2020年他本可以满100岁。

这篇文章最初作为JBC经典发表在《生物化学杂志》上。今天已经为ASBMB进行了编辑。betway88体育电脑点击阅读更多JBC经典。

皮林 皮林是《生物化学杂志》的技术编辑。跟着他 推特.