托马斯A施泰茨(1940-2018)

2019年1月1日出版

托马斯A斯泰茨 2009年在瑞典皇家科学院举行的诺贝尔奖新闻发布会上,汤姆·施泰茨。ProlineServer/wikimedia公共资源 托马斯·亚瑟·斯蒂茨是个了不起的人,科学家和导师。他是耶鲁大学分子生物物理学和生物化学的优秀教授,霍华德休斯医学研究所调查员,诺贝尔奖获得者和结构生物学领域的巨人。他于10月10日去世。9给科学界和认识他的人留下了空白,也留下了一些基本发现的遗产。

汤姆8月出生。23,1940,在密尔沃基,威斯康星州。他在一个有五个兄弟姐妹的家庭里度过的童年充满了经典的美国式网球和滑冰,夏天他在祖父的农场里采摘蔬菜。在高中,汤姆成为熟练的萨克斯手,培养他毕生对音乐的热爱。他在学术上也很出色,最初是因为他弟弟的高分。

汤姆获得劳伦斯学院奖学金,在那里,他主修化学,并将其世界观的成熟归功于人文学科。罗伯特·罗森伯格,劳伦斯的导师,激励他从事科学事业。作为一名正在升职的大四学生,汤姆参加了由美国生物物理学会举办的麻省理工学院会议,以促进生物物理研究生的学习;亚历克斯·里奇和保罗·多蒂令人印象深刻的谈话达到了预期效果。汤姆于1962年进入哈佛大学生物物理研究生班。

汤姆打算在哈佛大学学习核酸,直到他被马克斯佩鲁茨的讲座打动。他是从英国来的。Max展示了肌红蛋白的三维结构图,第一个原子分辨率蛋白质晶体结构,1962年获得诺贝尔奖的成就。对汤姆,眼见为实:观察大分子显然是理解其功能的方法。这在汤姆的整个职业生涯中都得到了回应,因为耶鲁的几代研究生都被问到:“你为什么不把它具体化?”

在得知比尔·利普斯科姆(诺贝尔化学奖获得者,1976年)利用结晶学研究蛋白质,汤姆在哈佛加入了他的小组。与五个博士后合作,最接近玛莎·路德维格,Tom逐步计算了牛羧肽酶A的高电子密度图,最终形成蛋白质的2.0_结构。

在哈佛大学,汤姆认识琼·阿吉特辛格,一个中西部人和吉姆·沃森实验室的研究生。汤姆和琼于1966年结婚,从那时起他们就是分子生物学的力偶。他们的职业是独立的,他们很少一起发表,但是很难想象一个更平衡的,这对夫妇在现代科学中很受尊敬,也很有影响力。

汤姆加入了剑桥分子生物学实验室的大卫·布洛实验室,英国作为博士后研究员,与当时的研究生理查德·亨德森(诺贝尔化学奖获得者,2017)关于解决与其底物结合的糜蛋白酶结构。这些研究导致了对丝氨酸蛋白酶家族及其底物识别的机械理解。汤姆经常说在剑桥的那些年是他科学上最充实的,他们塑造了他对最佳科学环境的看法。他回忆起刺激的话语,总是关于科学,与世界领先的科学家(也许是弗雷德·桑格,弗朗西斯·克里克或西德尼·布伦纳——诺贝尔奖获得者都)正坐在他旁边的餐厅里吃午饭。这是一个轻松愉快的时刻,他说,不用担心,只是令人兴奋的科学。后来被问到为获得教师职位而产生结果的压力,汤姆回答说,“啊,对,好。我在伯克利有个教职员工在等我。”

汤姆·斯泰茨和他的核糖体学员们合影留念 2009年诺贝尔化学奖得主汤姆·施泰茨在斯德哥尔摩与他的核糖体学员合影。图为从左边开始,波尔尼森,汤姆·斯坦茨,Martin Schmeing先生,Jeff Hansen和Nenad Ban。由Martin Schmeing提供 事实证明,他只在伯克利呆了两个月。从1970年开始担任助理教授,汤姆请系主任考虑面试琼担任教职。因为她在剑桥也做了成功的博士后研究。主席立即告诉他,女性最适合做研究助理,没有女性科学家会被考虑担任教职。(这似乎令人震惊,当伯克利被认为是自由主义者时,但是汤姆当时说,一般来说,学生都很开明,教员也很保守,这有助于解释为什么这是一个经常发生抗议的地方。)汤姆和两人都收到了耶鲁大学的录取通知书,所以他们离开加利福尼亚去纽黑文。

耶鲁大学汤姆开始研究己糖激酶的结构,糖酵解途径中的第一种酶,剑桥大学的布莱恩·哈特利向他推荐的一门学科。有底物和无底物的己糖激酶结构是汤姆作为一名独立研究者取得的第一大成功。这项工作与他的博士后罗伯特·弗莱特里克一起,可视化了丹·科什兰的诱导拟合模型,由此,同源底物与酶的结合引起构象变化,使活性得以发挥。这些己糖激酶晶体是出了名的健壮。晚年,如果一个受训者缺少晶体浸泡实验,汤姆会记得当需要更多的己糖激酶晶体时,他们只会看到一半,“哇!是晶体的两倍。”

汤姆被结构生物学家弗雷德·理查兹(FredRichards)招募到耶鲁大学。同时,雇佣了唐·恩格尔曼和彼得·摩尔,和Hal Wyckoff一起,他们成立了耶鲁结构生物学中心。到90年代中期,这个小组包括珍妮弗·杜德娜,Paul Sigler和Axel Br_nger。这些顶尖的结构生物学家的集中为每个小组的研究提供了一个激动人心的动态环境。

在己糖激酶之后,汤姆开始了一个广泛的研究计划,定义了他职业生涯的其余部分:对克里克分子生物学的中心教条的研究。从20世纪70年代末开始,汤姆和他的实验室做出了开创性的发现,为理解中心教条的每一部分.

最著名的是在与耶鲁大学同事彼得·摩尔(Peter Moore)的合作中,博士后内纳德·班(Nenad Ban)和鲍尔·尼森(Poul Nissen)领头。汤姆确定了大核糖体亚基的第一结构。核糖体的结构提供了对蛋白质是如何形成的洞察,并显示核糖体是一种核酶,使原始的“RNA世界”和蛋白质酶主导的现代世界之间的逻辑联系。他还解出了(作者)代表核糖体将氨基酸连接在一起的每一个化学步骤的结构。以及(与杰夫·汉森一起)核糖体被临床上重要的抗生素结合。对于核糖体的工作,他分享了2009年诺贝尔奖和文基·拉玛克里希南和阿达·约纳特在一起。

汤姆·斯坦茨和他的家人 2009年12月初,汤姆·斯坦茨和他的家人在斯德哥尔摩参加诺贝尔周。从左边看,儿媳凯瑟琳,儿子乔恩,妻子琼和汤姆。由Martin Schmeing提供 汤姆在耶鲁培养了几代杰出的学生。他以直率著称,但却是一位支持他的导师。为了知识,他有效地表达了他对重要的基础科学和知识的兴奋。继续鼓动他离开伯克利,他相信天赋和动力,不是性别,应该是成功的决定因素,并通过平等的指导来体现这一点。他培养了一种严谨的科学态度,认为最直接的答案是有价值的,在他的许多实验室校友身上可见的美德。

他所有的受训者都很怀念汤姆主义,比如“如果它没有结晶,在复合物中加入另一种成分,“度假前一定要准备好水晶托盘,这样在滑雪时实验仍然在进行”,以及“如果你的结晶液中没有沉淀,你还没做过实验。”

补充了他对科学的无稽之谈,汤姆很有幽默感,充满了爸爸的笑话和双关语,通常是停顿和微笑。阻止肽通过核糖体通道运动的抗生素导致“分子便秘”。聚合酶结构中类似右手的所谓“拇指”区域在园艺中必须涂成绿色。在他的诺贝尔自传中,他把打屁股称为“教育委员会”向“知识之地”的申请,并以约吉·贝拉的方式开始认真的建议。“最难预测的是未来…”

在实验室外,汤姆喜欢滑雪,每年都有一次斯泰茨·恩格尔曼实验室滑雪之旅;年度“核糖基”之旅与热爱RNA的同事,包括汤姆·切赫,Jim Dahlberg约翰·亚伯森和奥尔克·乌伦贝克;和儿子一起旅行,乔恩。汤姆是乔恩的一位充满爱和自豪的父亲,他出生于1980年。汤姆和琼举办了令人难忘的实验室野餐和万圣节派对,有时还提供汤姆珍藏的葡萄酒。他是个热心的园丁,有时与当地的石溪兔子和鹿搏斗。他还喜欢在山上徒步旅行和在顶针群岛中航行。

汤姆死于胰腺癌时,他在家里俯瞰这些顶针群岛。他将被深深地怀念。

本文的一些信息来源于托马斯A斯泰茨传记小品文.

发现

这些在汤姆·斯泰茨实验室里的重大发现为弗朗西斯·克里克分子生物学中心教条的每一部分提供了基本的理解。

DNA与DNA

· DNA结合蛋白(分解代谢基因激活蛋白)的第一结构,先在没有DNA的情况下解决,然后在有DNA的情况下解决。
· DNA聚合酶的第一个结构和许多处于机械重要状态的DNA聚合酶的结构,这两种金属离子作用于磷酰转移反应的机制的提出,对聚合酶和核酶有普遍意义
· 同源重组酶reca的结构
· 位点特异性重组酶γ-δ分解酶的结构

从DNA到RNA

· 噬菌体t7的RNA聚合酶的一系列综合结构,可视化启动,转录的延伸和终止
· HIV逆转录酶的第一个结构,艾滋病病毒的关键聚合酶,与非核苷酸抑制剂复合,揭示其抑制机制

RNA转化为蛋白质

· 结合到tRNA的tRNA合成酶的第一个结构,解释对将正确的氨基酸连接到正确的tRNA上很重要的tRNA识别,以及其他TRNA合成酶结构,阐明了一个重要的校对机制。
· 以非模板方式将最后三个核苷酸添加到某些tRNA上所需的酶结构,以便用于蛋白质合成。
· 开创核糖体结构生物学,包括大核糖体亚基的第一结构,核糖体与底物的配合物,抗生素和翻译因子

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纪念

这些记忆是由与汤姆·斯坦茨合作的科学家们写的。

我们所有有幸和汤姆一起训练的人都感受到了汤姆的损失。除了为学习实践和理论结晶学提供良好的环境外,汤姆给我们上了许多有价值的科学课:如何牢记大局,如何制定高标准,以及如何有效地沟通科学。手稿中的数字经常反复出现——汤姆唯一的评论是他们“还不是很正确”。事实证明,这在教学上比详细的反馈更有效。

此外,汤姆教我们团队合作和协作的价值;他经常把研究生和博士后配对。一起,我们两个是phi29小组;我们的长者也有其他几个项目。我们研究了蛋白质引物聚合酶如何启动复制。因为phi29聚合酶具有极高的加工性和固有的链位移能力,它是单分子测序应用的重要工具,我们中的哪一个今天还在工作。

汤姆建立的小组-高级科学家帮助初级科学家,为实验室提供支持的杰出工作人员科学家,佩吉永远都是一家人;我们在一起花了那么多时间沉浸在科学中,在我们无畏的领袖的注视下互相学习,互相帮助。我们永远不会忘记这句话,“仅仅因为它更有趣并不意味着它更困难。”他对科学和结晶学的热情一直存在于我们所有人身上,他的遗产将继续增长,因为我们在他训练我们的同时继续训练科学家。

-Andrea Berman和Satwik Kamtekar

上世纪80年代末和90年代初,我曾是汤姆·斯泰茨的博士后。这是一个激动人心的时刻:他的研究小组正在迅速扩大;他把结构生物学引入理解中心教条的构想正在进行中。聚合酶研究,tRNA合成酶,逆转录酶,瓶盖已经满了。

在每个人都有个人电脑的时代之前,在C10中求解晶体结构。克林塔内的地下室,里面有计算机终端和专门的图形工作站,这些工作站由WERMS集团成员共享(Hal Wyckoff,唐·恩格尔曼,Fred Richards彼得·摩尔和汤姆·斯泰茨——在我到达保罗·西格勒之后不久就加入了。在这里,学生,来自不同小组的博士后和教员都在工作和交流。很紧张,沉浸式体验。

汤姆几乎每天下午都会到C10,半开玩笑地问你是否已经解决了你的结构问题。午餐,每个人都会去克莱恩山顶的自助餐厅,经常讨论耶鲁和其他地方的科学进展。正是在午餐时间的一次谈话中,我第一次听到汤姆和彼得讨论如何解决核糖体的结构问题。

即使我们还在努力拟合电子密度图,汤姆很清楚地表明,结构不是结束,而是理解的开始。他是改造这些美丽的大师,复杂物体首先进入分子机制,然后进入生物理解,最后进入社区可访问的出版物。这样做,他不断地表达出提出有趣问题的兴奋,发现新的见解,找出最好的方法告诉世界。

汤姆还表明,科学家的生活是通过强大的社会关系而过得很好的。他喜欢和别人分享美食和美酒(以及双关语)。招待贵宾时,他经常包括他的学生和博士后。我很怀念在康涅狄格州海岸线上汤姆和琼家里为他们的两个研究小组举行的许多野餐。我不知道汤姆和琼是否曾明确考虑过这个问题,但他们的共同生活表明,与他们一起工作的年轻科学家,职业科学家的道路可以是丰富和有益的。汤姆以身作则,和他一起工作是一段美妙的经历,以及其他,回首往事,塑造了我们今天实践的科学。他非常想念。

-洛伦娜·比斯

1986年,当我作为一名研究生访问耶鲁时,我第一次接触到了Tom Steitz对结构生物学如何为生物机制提供信息的热情。他给我们展示了DNA聚合酶的第一个结构。真是太棒了,正如今天的学生所说。我从未后悔加入他的实验室,他指导的许多方面今天仍然对我很有帮助:他以数学上严谨但直觉上有意义的方式教结晶学,他总是把生物的“大局”牢记在心,他教我们如何从数字中删去分散注意力的细节,他对待女性学员和对待男性学员从来没有不同。

他也是一个冷静、和蔼的人——一个突出的记忆是汤姆和琼主持的一个美妙的海滨派对。我们中的一些陆战队员决定带着他的划艇出去兜风,设法把两个船闸中的一个都丢到了长岛海峡的深处。当我们不光彩地划回岸边后,汤姆听到这个消息,只把眼镜微微放下。

- Phoebe A.大米

汤姆的不合时宜去世对我们所有人来说都是巨大的损失,他的才华和幽默感动了我们所有人的生活和工作。汤姆在他的职业生涯中成功地破译了中心教条的内在运作方式,从而为所有结构生物学家树立了最高的标准。1992年我以博士后身份加入他的实验室时,汤姆和他的团队已经确定了DNA聚合酶的晶体结构,逆转录酶,tRNA合成酶和几种转录调节因子。我得到了细菌γ-δ分解酶的项目-尽管我渴望研究哺乳动物重组酶RAG1/2,伽马三角洲分解酶的第一个晶体结构已经确定。

有了这个任务,汤姆给我上了一堂重要的课,让我选择那些有着有趣的生物学问题,但又能用现有工具接近的项目。他也教会了我坚持的教训。尽管重要生物复合体的第一个结构吸引了大多数人的注意,在真正理解这一机制之前,通常还需要几个步骤。在我用DNA结合法测定了γ-δ分解酶的结构之后,这显示了一些惊喜,汤姆教我如何进行科学演讲,每张幻灯片都要强调一点,并用足够大的字体让房间后面的人看到。他在选择研究项目和准备会谈方面的经验将我引向今天。

在过去的15年里,我有很多机会和汤姆一起参加科学会议。每次演讲他总是坐在前面,永远不要检查他的手机或做任何事情,除了专心听。他的科学报告总是无可挑剔的。他喜欢挖苦的评论和开怀大笑,但总是坚持真理。一次,有人想要一份关于尚未出版的结构的内部独家新闻,然后问汤姆结合DNA的弯曲角度是多少。汤姆犹豫了一百秒钟说,“大于0度小于90度。”那个人写了一篇评论,预测了45度的弯曲角度。实际弯曲度为60度。我们都笑得很开心。去年九月,我和汤姆在康斯坦茨湖的核酸会议上度过了完美的三天。只希望有更多这样的日子。

我想念汤姆,经常想起他,在努力享受汤姆的生活的同时,也会努力解决有趣的科学问题。

-魏阳

汤姆真的很喜欢参考他自己做的实验——那些关于己糖激酶的实验。这包括使晶体变厚的方法,重金属浸泡的经验法则,以及如何研究构象变化,例如。

我记得当我们命名RNA基序时,暴露在外的腺苷聚集到另一个RNA螺旋的小槽中。我对名字提出了一系列建议;他对他们中的任何一个都不太满意,但后来他对自己的一个孩子很高兴:一个未成年人。音乐双关语接踵而至。

汤姆一直很欣赏他的实验室的许多民族和传统,当世界粮食贡献给他将在石溪举办的众多社会活动之一时,他总是很享受这一点。我带了腌鲱鱼和大象啤酒。这些活动非常有趣。

- Poul Nissen

马丁施密明是麦吉尔大学生物化学和加拿大研究副教授。