外伤后慢性疼痛
可能取决于你的压力基因

2019年1月1日出版

球棍模型代表一种皮质醇分子 这个球棒模型代表了皮质醇分子,皮质醇和肾上腺素被证明能直接刺激周围神经,这使得皮质醇能够在没有神经损伤的情况下发出疼痛信号。公共领域 世界上几乎每个人都会经历至少一个创伤性事件,比如车祸,一个攻击,战争或自然灾害,在他们的一生中。许多人会忍受不止一个。

大多数人从创伤事件中恢复过来,但有相当一部分人会出现慢性病,包括创伤后应激症状,抑郁和慢性疼痛。

慢性疼痛吗?不是神经损伤引起的疼痛吗?不总是正确的。慢性疼痛是可以发展的相当 常见的创伤暴露后。考虑到许多创伤很少或根本没有组织损伤这一事实,这似乎令人惊讶。必威体育电脑

我是一名遗传学家和分子生物学家,研究慢性疼痛和其他慢性神经精神疾病的预测因子和介质,这些疾病是在经历创伤后发展起来的。我特别感兴趣的是理解为什么有些人比其他人更容易遭受慢性疼痛的生物学原因。其他人.

基于以前的发现来自我们的研究小组和其他人,我和我的同事们假设,个体基因变异会影响谁产生疼痛,谁在创伤后恢复。为了验证这个假设,我们的团队创伤恢复研究所,以LED塞缪尔麦克林,参加了一项针对欧洲裔美国人和非裔美国人的研究,他们曾参与过一次创伤性机动车碰撞。我们从1500多名这样的人身上采集了血液样本,并在车祸发生六周后评估了他们的DNA和疼痛程度。

创伤,然后痛

在我详细介绍这项研究之前,让我们集思广益一下创伤后慢性疼痛的发展。如果我们知道疼痛是如何发展的,我们可以找到治疗方法来预防它的发生。通过预防慢性疼痛的发生,我们消除了使用上瘾和可能致命的阿片类药物.

暴露在创伤事件中会导致我们启动应力系统.这个压力系统在下丘脑之间发送信号大脑,垂体和肾上腺,最终导致皮质醇的释放,通常被称为“压力荷尔蒙”。

皮质醇是创伤和慢性疼痛之间的关键联系。这是因为皮质醇和另一种压力荷尔蒙肾上腺素已经被证明使具有感光性周围神经直接地,这使得皮质醇能够在没有神经损伤的情况下发出疼痛信号。因此,我们的身体必须仔细调节皮质醇水平,快速有效地解决压力反应。

调节应激激素

我们的身体有血液皮质醇水平的天然调节器。通常情况下,一种叫做糖皮质激素受体的蛋白质,或GR,与皮质醇结合,皮质醇在压力暴露后释放,使细胞改变免疫系统和大脑的活动。但是另一种叫做FKBP5的蛋白质也可以通过与GR结合来控制皮质醇水平,阻止它与皮质醇结合。

如果FKBP5水平较高,这会隔离GR,阻止GR结合并降低血皮质醇水平。因此,血液中的皮质醇水平会上升,并通过捆绑神经末梢和引起疼痛而潜在地造成伤害。以前的 研究研究表明,一个人的基因可以影响这些蛋白质的相对水平。

基于这些知识,我们的研究小组假设FKBP5调节皮质醇和潜在影响疼痛水平的能力可能来源于我们的DNA。我们用1500多名车祸幸存者的数据检验了这一假设。

重要的是,这些人经历过创伤,但没有骨折或组织损伤。必威体育电脑

我们选择机动车碰撞作为我们的创伤暴露因为它很常见,而且创伤程度很高,我们可以在创伤事件发生后立即获取数据。全国急诊科的医生帮助我们招募病人并从他们身上采集血液,这样我们就可以测量DNA,RNA,microRNA和激素水平。这一点很重要,因为在这项研究中,我们希望了解所有这些类型的分子是如何相互关联的,以及它们的组成如何在不同个体之间变化。

我们的痛苦和基因

我们的研究小组发现,一个人携带的FKBP5基因的哪一种变异可以预测他在车祸后会经历多少创伤后慢性疼痛。

我们对车祸幸存者的研究表明,应激反应基因FKBP5中罕见的TG和GG变异增加了罹患慢性疼痛的风险。

无论是非洲裔美国人还是欧洲裔美国人,携带至少一种不太常见的FKBP5-TG或FKBP5-GG变体的个体都比只携带更常见的FKBP5-TT变体的个体经历了更多的痛苦。(我们每个染色体都有两个副本,所以我们可以携带相同基因的两个不同版本或变体。

然后我们想知道这些变化如何影响压力反应和随后的慢性疼痛。

我们知道,FKBP5-TG或FKBP5-GG变异较不常见的个体更有可能在创伤暴露后经历疼痛。我们预测在这些个体中,FKBP5调节皮质醇异常。我们测量了这些人的皮质醇水平发现他们的皮质醇水平相对于FKBP5水平高于携带FKBP5- tt变体的人,疼痛减轻的人。

常见的TT基因变异导致血液中皮质醇积累减少,疼痛减轻。罕见的TG和GG变异导致皮质醇水平激增,这会引发慢性疼痛。

对microRNA结合的影响

我们希望找到这种基因变异改变FKBP5和相关皮质醇水平的分子机制。我们的第一个线索是我们研究的基因变异位于3_未翻译区,或UTR,的FKBP5信使RNA。3_utr包含许多调控元件,控制基因产生的蛋白质量。其中一类调控元件是microRNA结合位点。

microrna与mRNA结合,通常在3ˈUTR区域,沉默基因的信息。人类有超过2000种不同的microrna,通过特异的碱基配对与mRNA结合。我们的研究小组和其他研究小组已经证明,如mir - 320 amiR-15可以绑定FKBP5。因此,我们检查了围绕FKBP5基因变异的遗传序列,我们发现该基因变异与创伤后慢性疼痛有关,并发现了一个预测的miR-320a位点,该位点位于该变异上游100多个核苷酸之上。

超过100个核苷酸分离遗传变异和潜在的mir-320a结合位点,很明显,基因变异并没有直接影响microrna的结合,就像以前的研究一样。学习.然而,与…合作阿兰Laederach集团在北卡罗来纳大学教堂山分校,我们确定基因变异影响FKBP5 RNA折叠成二级结构的能力。

RNA二级结构的精确折叠取决于FKBP5基因是否包含TT变异体或TG/GG变异体。利用RNA结构建模调用形状,我们发现,在mir-320a结合位点的区域,RNA结构有明显的变化。因此,miR-320a可以在保护性突变体存在时结合,但在风险突变体存在时不能有效结合。

因此,有TG或GG基因变异的人,这种变异导致FKBP5 RNA折叠成二级结构,抑制了MIR-320A对FKBP5的沉默。这种抑制作用导致FKBP5水平升高和创伤后慢性疼痛增加。

总体而言,最近的发现我们组提出了一种方法,人类可以在创伤暴露后产生慢性疼痛而不经历组织损伤。必威体育电脑它还强调了一种参与创伤后慢性疼痛发展的基因,这种基因可能成为药物治疗的一个有希望的新靶点。并提出了该基因自然调控的机制。

最后一点可以帮助我们探索特定类型的治疗方法,因为,例如,如果我们不想直接针对FKBP5,我们可以模仿这种自然发生的调节机制的作用。我们的研究表明,有了这种潜在的治疗方法,我们可以优先治疗DNA变异导致更多疼痛的个体。

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莎拉Linnstaedt 莎拉Linnstaedt是北卡罗来纳大学教堂山分校麻醉学助理教授。