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抗体专利问题

全世界的研究人员致力于改进现有疫苗并开发通用疫苗,长期保护

做O

T血液工业处于困境。

在过去的十年里,由于病人管理的改进和选择性手术的战略安排,美国的输血量急剧下降。虽然这降低了医院的成本,保险提供者和患者,它颠覆了美国血液供应商的非营利商业模式。

八月份,美国红十字会——美国最大的血液供应商,提供医院使用的大约40%的血液-宣布它需要提高出售给医院的血液的价格来弥补其运营成本。据红十字会官员说,他们已经减少了工作人员和捐助者的招募工作。专家说,所有这些对整个行业来说都不是好兆头。

与此同时,血液供应商面临着普遍接受的O型阴性血液的持续短缺。只有6.6%美国人口有O型阴性,在几乎所有需要输血的紧急手术和创伤中,医院都会使用它。

解决O-阴性血液短缺的一个步骤可能是将其他类型的血液转化为O。不列颠哥伦比亚大学的研究人员最近利用人体肠道细菌中的酶来修饰A和B红细胞,这可能使我们更接近解决方案。O型血细胞尽管有时被称为“裸”,O型血细胞有一个碱性寡糖抗原。A型和B型血细胞上的抗原是由这个碱性抗原加上一个额外的糖组成的。AB型血细胞同时具有A和B抗原。维基百科用户邀请

对酶的探索

人类红细胞有四种主要类型——A型,BAB和O-基于细胞表面是否存在A和B抗原。A抗原使人的免疫系统产生抗B抗原的抗体,反之亦然,这意味着一个A型血的人对B型红细胞的输血会有潜在的致命反应。

此外,每种血型都有两种亚型,这两种亚型是基于一种叫做rh因子的蛋白质抗原的存在或不存在。如果血液中的Rh因子为阳性,则会对Rh阴性的人产生免疫反应。但事实并非如此。在由抗原和Rh测定的八种血型中,O-阴性红细胞缺乏A,B和Rh抗原,可以捐献给任何血型的人。相反地,AB阳性血液只能捐献给同一血型的病人。AB阳性的病人可以接受任何血型的输血,因为它们的免疫系统不产生任何抗原的抗体。

除了这八大类,血液有600多种亚型,当患有镰状细胞性贫血等疾病的人需要输血时,就会发挥作用。

A抗原和B抗原的区别在于一种糖:其中A抗原含有N-乙酰半乳糖胺,B抗原有半乳糖。几十年来,科学家们一直试图以酶的方式从A和B红血球中分离出这些糖,目的是用与O红血球上发现的基本抗原非常相似的抗原来制造血细胞。

1982,纽约血液中心金球研究所的杰克·戈尔茨坦领导的一组科学家报道在《科学》杂志上,从绿色咖啡豆中分离出的酶可以去除B血细胞中的半乳糖,功能性地将其转化为O血细胞。

1991,医疗器械公司ZyMeQuesty,总部设在波士顿以外的比佛利,马萨诸塞州与Goldstein合作,试图建立一个能将大量血液从B转换成O的系统。Zymequest的机械工程师开发了原型装置以及洗涤软件,转换和重新包装红细胞。然而,这些酶反应缓慢,效率低下。戈尔茨坦在90年代晚期去世,在他在纽约血液中心的研究小组找到一种酶之前,这种酶可以从A型红细胞中清除玻璃酸盐。

托马斯·P·P施托塞尔托马斯·P·P施托塞尔2000,血液学家Thomas P.Stossel加入了zymequest's董事会.“坏消息是B不像A那么普通,因此转化B红细胞并不是真正可行的商业活动,”Stossel解释说,最近从波士顿的布里格姆妇女医院退休。“你真的需要得到A,而A没有用咖啡豆做原料。”

二千零七,Henrik Clausen哥本哈根大学的生物化学家兼酵母菌测试顾问,报道在《自然生物技术》杂志上,一组新的糖苷酶可以去除A型和B型血细胞抗原上的糖。

“于是(克劳森)来了,他是碳水化合物专家,”斯托塞尔说。(他)在这方面工作,表面上似乎提出了一个转换过程。

公司继续测试克劳森的酶数年,结果令人失望。Stossel说。经酶处理的A型细胞在血清学试验中被登记为O型,但在注入受试者体内时没有循环。

威廉·斯基尔曼威廉·斯基尔曼据威廉·斯基尔曼说,他于2014年就任公司首席执行官,克劳森的酶未能如预期那样发挥作用,这项长期计划开始接近尾声。

斯基尔曼说:“把它向前推进的投资可能会再增加3000万美元或更多。”“投资者很累,我认为这就是比赛的结束。”

二千零一十,ZymeQuest后来改名为威立科医疗,将部分专利权出售给通用血液平台,并将重点转向开发喷雾干燥血浆并将其储存在室温下的过程,以及改良的血小板培养基。

美元和分升

在第二次世界大战期间,英国开始了大量的献血活动,产业稳步发展在接下来的60年里.

士兵:你的血可以救他采集血液是二战期间战争努力的重要组成部分。美国红十字会通过二千零八,美国的医院输血安估计的每年1500万袋血液,根据卫生和公众服务部两年一次的全国采血和利用调查。这是从1465万袋进口到二千零六,1418万二千零四2001年估计有1390万。

2008年,医院为一袋血液支付的平均价格是223美元。从2001年的143美元起。2011年略有增长,达到225美元,并在2013年保持稳定。根据卫生和公众服务部。

两年一次的调查不包括医院向病人收取多少血液费用的信息。但是根据托马斯·杰斐逊大学已发布调查2011,2007年,医院病人平均每袋血收费343美元。当医院向供应商支付210美元时。

几十年来,在非紧急手术期间,当患者的血红蛋白水平,红细胞中结合氧的铁基蛋白,降到每分升10克以下。

这个阈值,设置在1942,直到1994年才受到科学挑战,什么时候?关注血液检测艾滋病毒和肝炎的负担,加拿大的一组研究人员质疑,如果患者改变输血的血红蛋白标准,他们是否会做得更好。

研究人员对838名被随机分配接受输血的重症监护患者进行了研究,他们的血红蛋白水平低于每分升7或10克。研究,发表于一千九百九十九,发现30天后,阈值较低组的平均血液单位比阈值较高组少3个单位,但死亡概率相同。

在接下来的十年里,更多的研究提供了证据,证明医院可以减少输血,而不会给病人带来危险。

2007研究在《新英格兰医学杂志》上报道,在稳定状态下降低血红蛋白阈值,危重儿童每分升7克并没有增加不良后果。

二千零九,斯坦福医学中心开始了一项研究,该研究使用医院的电子记录程序,在医生要求输注血红蛋白水平高于8克/分升的患者时,提醒他们输注指南。

研究,结果发表在二千零一十三二千零一十四在《输血》杂志上,发现警报在2009年至2012年期间减少了24%的红细胞使用,这为医院节省了大约160万美元。

更重要的是,输注量的下降与输注者死亡率下降2%相对应,从5.5%至3.3%,原因还不完全清楚。

2012,美国医学协会召开了一次关于滥用五种医疗干预措施的首脑会议,包括输注红细胞,美国血库协会新准则建议只有当稳定患者的血红蛋白水平低于7克/分升时,才给他们输血。

多家医院的独立研究发现,接受治疗的患者在血红蛋白阈值较低的情况下输血。心脏手术髋关节手术上消化道出血创伤性脑损伤脓毒性休克对患者预后的影响与高阈值输血相同。然而,2015,更多的自由输血策略被发现为癌症手术患者提供更好的结果。

达纳迪文达纳迪文根据达纳迪文,加拿大血液服务的首席科学家,这些研究对医院输血部门和整个血液学界产生了影响。

“我们只想在你需要的时候献血,”Devine说,医生可以在手术前监测病人的血铁水平,确保他们处于最佳状态,从而避免不必要的输血。

“这是受到热烈欢迎的,不仅通过治疗医生,还通过必须支付血液制品费用的保险公司,”Devine说,此外,医院在过去10年中启动的患者血液管理项目已经引起了美国对血液产品的需求。至少下降三分之一。

这种下降主要是在择期手术期间输血,当输注的血液与患者的血型匹配时。但是O型血,在没有时间确定患者血型的紧急手术中使用,仍在持续需求中。

史蒂芬威瑟斯 史蒂芬·威瑟斯在不列颠哥伦比亚大学的研究
A型和B型血液由加拿大健康研究所资助。
PAUL JOSEPH /UBC

肠道反应

在zymequest于2010年退出了创建通用血液的平台之后,关于酶的研究报告称,到2015年,A和B的血液基本上已经干涸。

那年,史蒂芬威瑟斯以及不列颠哥伦比亚大学血液研究中心的合作者,基扎克达图,发表在《美国化学学会杂志》上的一项研究发现:酶可以消化A和B血液中的糖分。根据威瑟斯的说法,获得博士学位的酶学家。1977年毕业于布里斯托尔大学,1982年开始在UBC工作。他的对血糖的攻击受克劳森2007年《自然生物技术》论文的启发。

“在2015年的报告中,我们采取的策略是,有一种现有的酶……可以用来将A或B血液转化为O。不完全是O,”威瑟斯说。

尽管研究人员成功地利用定向进化技术制造出一种酶,这种酶可以将高良姜从血液的一个亚型中分离出来,使之像血,这种酶对该组血液的每一个亚型都没有作用。

威瑟斯说:“我们开始意识到,如果我们要为每个亚型做这件事,这将是一个相当长的过程。”“所以我想也许是时候退后一步,看看是否有更好的起点。也许我们可以在自然界中找到一种酶,使用元基因组学。”

威瑟斯开始与哈勒姆,UBC的超基因组学研究者。起初,他们两人考虑将重点放在可能含有糖腐蚀酶的嗜血生物身上。

“你会想到蚊子的内脏,水蛭,吸血鬼蝙蝠之类的东西,”威瑟斯说。“但它们必须是(专门)以人类为食的小动物,因为只有现实的人类才有ABO血液系统。”

所以生物化学家们把他们的想法转向了内心,构成人类微生物群的数万亿细菌。我们的肠壁上衬着一层粘蛋白糖,它有双重作用,保护我们的肠道免受称之为家的细菌的侵袭,并防止这些细菌被清除。威瑟斯认为,由于一些细菌进化成能同时消化碳水化合物表面和其他糖,它们中的一些也可能进化到消化人体血细胞中的糖分。

威瑟斯说:“这是一种令人不快但相对方便的材料来源。”“当然,我们不开放人类,我们只是在收集粪便。”

威瑟斯和他的同事不知道血型和微生物群含量之间是否有联系,所以他们避开了赌注,让一位上个月没有服用抗生素的AB血同事捐献粪便样本。

接下来是标准的元基因组学:研究人员从粪便样本中分离出细菌,提取他们的DNA并将其切成30到50千碱基的小块。

而不是在这一步对所有的DNA块进行排序,接下来,研究人员用噬菌体将DNA插入大肠杆菌。然后它们生长并溶解了大肠杆菌。并用一种独特的检测方法来测试它是否有能力咀嚼掉红细胞中的糖分。

一旦他们被击中,他们培养了感兴趣的细菌,并对相应的基因插入进行测序,以确定DNA块中是否有任何新的酶对新的消化能力负责。

威瑟斯说:“你希望你在那里看不到任何你认识的东西。”“这就是我们在本案中能够做到的,得到一个新的酶家族。”

令他们高兴的是,那个家庭,从肠道微生物中分离并由E编码。大肠杆菌由数百种新酶组成,他们希望能克服克劳森在2007年发现的酶的一些缺点。

“他们的酶在全血中不起作用,”威瑟斯谈到克劳森的工作时说。他们必须在低离子强度的缓冲液中分离出红细胞来进行这种转化。我们正在寻找一些更方便和更活跃的东西。的确,我们找到的那个会全血运转,而且,取决于你如何测量这些东西,这比他们的活跃30倍。”

根据加拿大血液服务局的Devine,他还是UBC的病理学和实验室医学教授,将1982年分离出的Goldstein酶转化为通用血液平台时,酶酶的反应速度相对较低,这是酶酶的一个问题。这意味着系统需要大量的酶,这推高了系统的投机成本。

德文说:“史蒂夫设法做到了这一点,这样你添加的酶比最初的酶酶谱治疗要少得多。”“所以,理论上,这意味着您应该能够在治疗中降低主要成本。”

在威瑟斯和他的同事们对红细胞上合成糖的一些酶进行测试后,缩小了他们的关注范围,他们检测了一部分酶在红细胞上的活性。然后,他们用这些酶处理整个A型血,并通过加拿大血液服务机构提供的标准分型试剂盒进行检测。血液成功注册为O型。

献血 平均而言,人体内含有9到12品脱的血液。一个人可以捐款,哪个是
一品脱血,每八周一次。骨髓置换大约需要四周时间
在一次捐献中红细胞被移除,再过4周血铁水平恢复正常。
尼亚特

对生意不利

对任何非O型阴性血液的需求下降与捐献量下降同时发生。

根据疾病预防控制中心血液办公室的说法,器官和组织安全,必威体育电脑从2009年的1730万台下降到2017年的1220万台。

血液的价格也下降了。2017年,医院为每袋红细胞支付了207美元的中间价,比2013年少14美元。

据Devine说,献血量下降,需求和价格,O-阴性血的缺乏,不是美国独有的问题。

她说:“在所有发达国家,红细胞利用率的下降都是对病人血液管理的反应。”“所以,对病人有好处,(但是)如果你像做生意一样经营你的血液系统,那就不太好了。”

血液价格和输血数量的下降已经侵蚀了各种规模血液提供者的运营预算,其成本主要包括支付员工的提款,测试,过程,储存和输送血液,以及招募和跟踪捐赠者。

克里斯·赫鲁达克里斯·赫鲁达根据克里斯·赫鲁达,美国红十字会生物医学服务主席,他的组织和其他组织不得不削减工作人员,减少血液流动。“因为行业经济,我们再也负担不起没有生产力的闲置产能,”赫鲁达说。

过去,在事件发生后,血液中心能够对献血者的临时性激增作出反应,比如暴风雪或飓风,导致定期捐款减少。人员减少,现在血库在崩溃后恢复缓慢。

此外,全血捐献量全面减少,行业专家也不确定原因。

“我们发现在美国越来越难招募捐赠者,这也增加了成本方面的挑战。“可能是……更多的潜在捐助者从事付费血浆行业,在那里他们可以去捐赠和接受一些财政捐助。”

由于O-阴性血液的需求量保持不变,专家说,其他类型的血液没有堆积在冰箱里,收集和未使用。

妮娜萨拉蒙妮娜萨拉蒙根据妮娜萨拉蒙,美国血液中心执行副总裁,代表50多家独立的血液供应商,在血库中被破坏的血液数量在血液运营商的成本中不起重要作用。2017,BCA成员“过时”采集的血液少于2%。

“但我们看到的是,萨拉蒙说:“医院要求并使用更多的O-阳性和O-阴性。”“在使用O-阴性药物时出现了过度使用,因此,我认为这确实是中性红细胞在医院中获得一些牵引力的地方。”

严格的库存管理推动了美国血液供应商的发展。采取除裁减员工以外的行动。Hrouda世卫组织在8月份写了一封公开信,宣布红十字会正在提高大部分血液制品的价格,上个月说,这些增长已经生效。

“我们不会通过削减人口和提高生产力来推动我们走向繁荣的道路——通过削减人口和仅仅说‘做更多’。你只需要更努力地工作,”赫鲁达说。“这永远不会成为美国可持续血液工业的解决方案,所以我们必须创新,我们必须使用新技术。”

自然的挑战

威瑟斯和他的同事们精心设计了酶法合成的O型血细胞,他们最终将不得不考虑相对湿度系数,一种存在于85%血液中的蛋白质,以完全不同于抗原糖的方式附着在细胞上,在能够从任何类型产生真正的宇宙血液之前。

15%的人有Rh阴性血液,几乎一半的人(占总人口的6.6%)有O-阴性的,已经普遍存在的捐赠者。所以如果其他所有Rh阴性的人的血液都能转化成O型,可用于输血的通用血液量可能会增加一倍以上。血液供应商和医院当然会欢迎这种前景。

“我认为这是件好事,如果它能结出果实,因为我们需要更多的中性血细胞,”美国血液中心的萨拉蒙说。“我们需要更多的操作系统,如果有一种方法可以让产品看起来像O,这对医院和血液中心来说是件好事。”

制造该产品的技术仍在未来,因为关于这个过程的基本问题仍然存在。

“在这个阶段,我们知道我们已经把A转换成了O,威瑟斯说:“我们刚刚开始对这种A-to-O型血液进行安全测试。”“是正常的O型血吗?或者是我们切了别的东西,导致了其他问题?”

Stossel维利科医学院的血液学家,还强调了低估分子细微差别的风险。

“我怀疑,正如我们对决定这些血型的碳水化合物结构所了解的那样,它们实际上更复杂和微妙,”他说。用一种酶切掉糖分似乎是合乎逻辑和简单的,他说,但“大自然是个婊子”。

血液信息图 两年一次的全国性调查没有收集到医院向病人收取血液单位费用的信息。
采血利用调查。最近公布的估计数来自托马斯·杰斐逊。
2007年,大学对医院血库和输血服务主管进行了调查,并于2011年公布。

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