界面:鞘氨醇
激酶1膜相互作用

2018年2月1日出版

Sphingolipids或SLS,已经成为膜稳定性的关键参与者和重要的信号分子。SLS的种类繁多,涉及到维持膜完整性,例如鞘磷脂,对于稀少而有效的信号物种,如1-磷酸鞘氨醇,或S1P。S1P通过与发育中和多种疾病状态下的同源g蛋白偶联受体相互作用介导关键信号功能。近几十年来,许多资源都致力于了解如何调节s1p的生成。

S1P可以通过两个sphingosin激酶亚型的作用产生。两者中最常见的表达是鞘氨醇激酶1,或SK1。这种酶作为一种潜在的治疗靶点而备受关注,因为它经常被上调癌症等疾病.要进入其基板,鞘氨醇,为了发布产品,S1PSK1必须直接与膜相互作用。然而,SK1如何实现膜结合一直是文献中争论的焦点。没有任何脂质结合域的细胞溶质脂质代谢酶如何与细胞膜相互作用以进入其底物?

这张与膜结合的SK1图像显示了在存在平面和弯曲膜的情况下,SK1的潜在膜结合姿势。迈克尔·普尔科斯基·格罗斯 以前,研究人员认为SK1易位依赖于其他蛋白质。然而,最近的数据表明,SK1可以直接结合到膜上。SK1具有由两个基序组成的固有界面:一个静电基序和一个疏水基序。使用生化方法,我们发现这两个基序对于膜相互作用是必要的,从而使它们作为一个单一实体发挥作用。用氢-氘交换质谱法,我们确认了sk1使用一个包含两个主题的连续接口。在癌细胞中,该界面的破坏导致膜结合的损失,并降低SK1活性。过去的研究表明,与细胞膜的相互作用对于介导包括肿瘤细胞侵袭和内吞作用在内的SK1依赖性生物学是至关重要的。这可能为在疾病中靶向SK1提供新的途径。抑制膜结合将阻止SK1进入其底物,从而抑制所有的活动。

近期研究显示了sk1在细胞内贩运中的重要作用。SK1在细胞内膜的存在需要膜结合和曲率传感。然而,SK1如何做到这一点在很大程度上还不得而知。通过对SK1原子结构的分析,发现了一种潜在的二聚界面。这种二聚反应将使每个SK1单体的膜结合界面对齐。这将加强相互作用,并可能允许通过SK1进行物理曲率传感。这有待验证,但这是一个令人兴奋的假设。另一种可能抑制活性的方法是抑制二聚体,如果活性和膜结合需要。

在了解许多SL代谢酶的结构和功能方面取得了重大进展,令人兴奋的问题还有待回答,尤其是对于SK1。SK1如何解释不同阴离子磷脂电荷之间的差异?SK1在膜上时催化循环如何进行?膜结合/曲率传感是否需要二聚化?疏水斑在曲率传感中扮演什么角色?

生物物理,生物化学和结构研究将揭示SL酶如何工作以及如何利用它们进行治疗开发的秘密。

米迦勒J。普尔科斯基格罗斯 米迦勒J。普尔科斯基格罗斯获得博士学位。在石溪大学医学系的OBEID实验室。他现在是斯坦福大学生物化学系叶爱伦实验室的博士后。

莉娜M。奥贝德 莉娜M。奥贝德他是纽约州立大学医学院的研究主任,同时也是石溪大学医学中心的杰出医学教授。