扫描数千个分子
针对一个难以捉摸的癌症目标

2018年2月1日出版

NSD2筛选 一项新的研究开发了一套方法来筛选数以千计的小分子,以寻找肿瘤靶向NSD2的抑制剂。马修·霍尔/NCAT 研究人员在国家推进翻译科学中心,或NCATS,国家卫生研究院的一部分,已经开发出一种系统来加速化学化合物的发现,这种化合物可以抑制一种与许多癌症有关的酶。研究人员用来测试16000多种化合物的工具和方法在发表于生物化学杂志.

酶,NSD2,对癌症如急性淋巴细胞白血病和某些类型的多发性骨髓瘤过度活跃,因此,抑制NSD2的活性似乎是治疗这些疾病的一种有希望的策略。但是到目前为止,研究人员甚至在实验室的试管中也没有发现任何能够可靠地阻断NSD2的化学物质,更不用说在活体模型中作为药物候选者进行测试了。

“完全没有可用的化学探针,德鲁格里克分子,帮助研究(nsd2)功能。马修·哈尔,负责这项新工作的NCAT科学家

很难发现NSD2的化学抑制剂,部分地,因为这种酶在实验室很难用。NSD2修饰组蛋白,DNA伤口周围的蛋白质。出于技术原因,科学家通常会用一段酶片段和一段组蛋白片段来研究这种活性。但NSD2只作用于整个核小体:组蛋白与DNA结合的单位。

“(nsd2和类似的蛋白质)非常挑剔,因为它们更喜欢只作用于整个核小体,”霍尔说。“当涉及到他们愿意与之互动时,他们很势利。”

与生物技术公司合作反应生物学,霍尔团队包括主要作者弥敦·库森,开发了涉及整个核小体的实验室试验,可以用来观察NSD2是否能够在各种化合物存在下修饰组蛋白。研究小组测试的化合物来自于NCAT的生物活性化学物质图书馆。

但是找到一种似乎能阻止NSD2活动的化合物仅仅是开始。为了证实最初大屏幕上识别的化学物质确实是真正的抑制剂,在未来的研究中能够可靠和重复地发挥这一功能,NCAT团队需要使用多种生化方法来确认每种化合物的活性。

“我们筛选了16000个分子,我们得到了174个点击率,但这并不意味着它们都能真正发挥作用,”霍尔说。“当我们通过(额外的筛选方法)逐渐减少时,我们得到44个分子。在你严格要求你的分子向你证明自己之后,你就把候选人从你的屏幕上分出来了。”

有几个分子在这轮筛选中证明了自己,霍尔的团队希望继续寻找可作为研究工具的可靠的NSD2抑制剂,然后,再往前走,可能是药物。

“我们正在计划筛选数十万个分子,”霍尔说,“为了找到能够优化抑制NSD2的分子,并将其传播到研究界。”

莎莎穆斯基 莎莎穆斯基是乔治敦大学的博士后。跟着她 推特.