计算机设计的蓖麻毒素抑制剂

11月2日,二千零一十八 留下评论

到目前为止,目前还没有已知的蓖麻毒素解毒剂。

蓖麻蛋白是蓖麻油生产过程中从蓖麻籽中提取的一种细胞毒性蛋白。它在20世纪40年代被美国军方作为化学战剂进行了测试,据信在20世纪80年代被一些恐怖组织使用。2014,乔治敦大学的一名学生被逮捕在他的宿舍里制造毒品。

蓖麻毒素是从蓖麻油植物的豆子中提取出来的。
图卢兹博物馆

Gerd Rocha巴西帕拉伊巴联邦大学副教授,试图鉴别新型蓖麻毒素解毒剂。罗查和他的同事们正在利用计算化学技术来测量蓖麻毒素的小分子结合亲和力。他们的发现发表在化学信息与建模杂志.

蓖麻毒素由两个亚单位组成,蓖麻毒素A(RTA)和蓖麻毒素B(RTB)由二硫键连接。RTB使蛋白质被吸收到细胞内质网中,在异构酶分裂二硫键的地方,释放RTA,负责毒性的亚单位。一旦进去,RTA结合核糖体RNA,并从核糖体gaga基序的sarcin-ricin环中脱去腺嘌呤。最终,这会阻止蛋白质合成并导致细胞死亡。

RTA的活性部位是小分子药物的一个具有挑战性的靶点,因为它具有大的空腔和极性。使其与水形成良好的氢键网络。药物结合破坏了这些网络,造成不利的精神处罚。

“蓖麻毒素中毒涉及细胞外和细胞内事件,因此,RTA活性部位的竞争性抑制剂只是抑制这种强效毒素的策略之一。“但是,随着筛选库的增加,如锌15,大约有10亿种化合物,为RTA活性部位寻找新的支架仍然是一个有希望的选择,需要全面评估。”

计算化学家使用数据库,像锌15一样,通过虚拟筛选,探讨化学支架与蛋白质靶点的构效关系。虚拟筛选和传统的高通量筛选一样,只是计算机模型预测活性而不是结合分析。这种方法使科学家能够快速识别有趣的脚手架,然后将其优先用于实验测试。虚拟筛选的目的是提高高通量筛选寻找活性化合物的效率。

但是,在他们几乎可以筛选出像zinc15这样的数据库来寻找新的蓖麻毒素解毒剂支架之前,化学家必须建立能够区分蓖麻毒素粘合剂和非粘合剂的模型。Rocha和他的同事设计了一个结合分子对接和引导分子动力学的双层模型,对一小组RTA抑制剂进行排名。

分子对接测量柔性配体和刚性蛋白质之间的相互作用。这些相互作用包括氢键,疏水接触,芳基间的pi-pi堆积,以及惩罚术语(溶剂暴露或构象应变),并报告为“对接分数”。该分数表示分子预测的结合亲和力。本研究使用了自由对接程序,AutoDok VINA。

“我们尝试过,作为方法验证,使用之前在蛋白质数据库中描述和提供的最有效的(蓖麻毒素)抑制剂,”罗查说。“不幸的是,PDB中RTA配体复合物结构的低可用性是我们研究的一个限制性特征。”

罗查和他的同事鉴定出了六种翼素支架蓖麻毒素抑制剂。三种抑制剂被认为是活性的,结合亲和力低于70μm;其余的抑制剂无效。

“在我们的结果中,我们证实了VINA评分功能可以有效地预测RTA活性位点配体的生物活性位置,”罗查说。然而,他说,仅VINA评分功能不能通过其蓖麻毒素结合亲和力正确地对配体进行排序。这可以在大规模的虚拟筛选研究中产生假阳性结果。

假阳性对任何虚拟筛选分析都是有害的,当一种非活性化合物被预测为活性时,就会发生假阳性。计算化学家可以通过修改评分函数来最小化误报。说起来容易做起来难,或包括分子对接后处理技术。

分子对接被认为是一种“快速”的方法,后处理方法不是。这些技术利用更复杂的功能来测量配体结合亲和力,通常包括结合蛋白质运动的“灵活”技术。本研究利用导向分子动力学(SMD)进行后处理。

分子动力学是一个时间依赖性计算,使研究人员能够可视化蛋白质和配体的相互作用。然而,这些计算的时间尺度太小,无法复制所有生物活动,像配体结合或非结合。受控制的分子动力学通过施加外力来指示对所需生物事件的模拟。这种外力就像两支拔河队。蛋白质正试图将配体“固定”在适当的位置,当计算机模型试图从RTA结合袋中提取翼素抑制剂时。力量,或力,分离配体和蛋白质所需的是配体结合亲和力。

使用SMD,研究人员根据结合亲和力对六种配体进行了排序,并展示了一种重要的对接后处理工具,以确定实验测试中配体的优先顺序。然而,该模型不能保证配体在生物体内具有可药化特性,SMD不能作为大型化合物库的独立筛选方法。相反,罗查建议采用分子对接和表面贴装相结合的双层方法。

罗氏公司计划扩大该模型,进行大规模的虚拟筛选研究,并对顶级化合物进行实验验证。也许他的模型将有助于扩大已知小分子蓖麻毒素粘合剂的领域,最终让位给抑制剂。

乔治·范登·德莱西(邮箱:gavanden@ncsu.edu)是北卡罗来纳州立大学Fourches实验室的研究生研究助理。

约翰·霍普金斯向亨利埃塔缺乏的研究建筑表示敬意

10月9日,二千零一十八 留下评论

约翰霍普金斯大学宣布计划在其东巴尔的摩校区命名一个研究大楼,以纪念亨丽埃塔所缺少的“不朽细胞”在60多年来对生物医学进步至关重要,包括发展抗肿瘤和抗病毒治疗以及脊髓灰质炎疫苗。

命名是宣布通过约翰霍普金斯大学校长罗纳德J。丹尼尔斯他们的后人都是穷人,在第九届年度亨丽埃塔没有在10月10日举行纪念讲座。6。她的细胞缺乏生物医学遗产,1951年,在她死于子宫颈癌前不久,未经她同意服用,由丽贝卡·斯科罗特于2010年出版的畅销书《亨利埃塔的不朽生命》使其声名鹊起。

世界欠亨利埃塔的很多,1951年,她的细胞在活组织检查中被移除,在她不知情或未经批准的情况下用于研究。

“这座建筑将成为一个持久而有力的见证,见证一位不仅是深爱的母亲,一代又一代的外婆和曾外婆缺乏家庭,但是一代又一代奇迹般的发现的起源改变了现代医学的面貌并使之受益,事实上,更大的人类家庭,丹尼尔斯说。

这项声明是在约翰·霍普金斯与贫困家庭成员和国家卫生研究院合作五年后发布的。达成协议关于批准研究人员获取Hela细胞的完整基因组序列,包括家族基因组的特征。

这座建筑的破土动工,它将与该大学的伯曼生物伦理学研究所相邻,并将设立项目,以加强社区成员参与生物医学研究,预计2020年,大学官员预计2022年完工。

“我们非常直接地对贫困家庭说,谢谢,“丹尼尔斯说.“感谢你慷慨的精神,充满希望的,诚实,标志着我们合作伙伴关系的合作。谢谢你把亨利埃塔的名字借给我们学校。感谢你们为我们共同纪念和庆祝她的遗产所做的一切。”

这篇文章是约翰·阿恩斯特写的,betway88体育电脑今天的科学作家

van andel研究所培养下一代低温电磁结构生物学家

9月20日,二千零一十八2条评论

作者:乔治·范登德莱西

低温电子显微镜,或者冷冻,是结构生物学这几天的黄金时间。自从改变游戏的技术获得2017年诺贝尔化学奖以来,感觉好像没有什么问题不能用冷冻-电磁法解决。

你有不会结晶的大蛋白吗?你是在研究转运体通道还是膜信号蛋白,却不知道这种蛋白是什么样的?或者你正在设计新的抗病毒药物,需要病毒衣壳结构?然后,至少目前的趋势表明,你应该考虑使用冷冻EM,一种在液氮中快速冻结蛋白质并分析电子衍射图案以确定蛋白质分子结构的技术。

范安洛研究所,大急流城的非盈利生物医学研究机构,密歇根投资超过1000万美元在2016年安装David Van Andel高级冷冻设备套件。去年,维埃伊通过一个关于低温电磁推进结构生物学的会议来庆祝其新设施的开放。今年,为研究生举办了一个特殊的低温电磁培训班,博士后和新教师。(全部披露:VAI向研讨会与会者授予旅行奖学金,我也是其中之一。)

今年夏天参加了van andel研究所的Cryo-Em培训班。
温安洛研究所

李慧琳,Vai Cryo Em核心总监,设计了讲习班,让与会者可以在第一天学习低温电磁理论和研究进展,然后花剩余的时间使用显微镜,讨论蛋白质制备技术和回顾图像处理软件。“这是一个私人捐赠的研究机构。我们做研究,协作,外展和培训。这个研讨会是培训的一部分,”李说。

副教授胡安杜,其中一位主持人,研究TRPM4通道蛋白。TRPM4是一种钙激活的非选择性(CAN)阳离子通道,通过测量钙离子浓度来监测细胞电荷。当电池的电荷变得太正时,钙离子与TRPM4结合,单电荷阳离子,比如钠离子或钾离子,流经通道。这个过程降低了电池的总正电荷。

杜的研究小组确定了TRPM4的结构,并用单粒子冷冻-EM确定了关键的钙和调节剂结合位点。他们的工作出现在自然.她建议与会者,“我们是结构生物学家,所以我们用各种工具来解决问题,很快低温电磁就等于X射线晶体学,而且,当那一天到来时,成功取决于谁掌握了一个样本。所以,记住,生物化学是成功的关键。”

主讲人Steve Ludtke,贝勒医学院生物化学和分子生物学教授,提出了他的实验室的研究精简低温电子断层扫描(CRYO ET)图像注释。

Cryo ET使研究人员能够看到冷冻大分子的动态相互作用,并提供对细胞自然环境的洞察。传统的冷冻EM需要蛋白质纯化,这就增加了从蛋白质的自然方向破坏蛋白质的可能性。

为Titan Krios显微镜准备网格:(左)在液氮中制备的加载网格,(右上角)未准备好的网格,(右下角)显微镜
乔治·范登·德莱西

然而,CRYO ET面临的一个主要障碍是图像注释所需的时间。图像注释是一项任务,科学家在一系列图像中手工识别所有单个大分子。一张完全注释的Cryo ET图像需要大约一周时间才能完成。

Ludkte正在训练深度学习模型克服了图像注释的时间障碍。这些模型能够学习广泛的大分子特征(例如区分双膜线粒体和单膜细胞器),并且只需要最少的训练。每个模型只需要10个人工注释的训练图像,算法才能开始识别CRYO ET图像中的模式。

佐治亚理工学院研究生Kasahun Neselu说,他喜欢动手培训,离开时感到很兴奋,充满了想法,以测试自己的研究项目。

法特梅·阿巴斯·耶加尼,佛罗里达州立大学的研究生,她说她喜欢学习更多关于冷冻的知识,结识与她一样热爱结构生物学的新人,在这一领域获得信心。

“目前,Em是我博士学位的重点。项目,我抓住任何机会去了解更多,在这个领域里认识新的人,”叶根尼说。“所以,对于一个研究生来说,有什么比参加一个支付你所有费用的研讨会更好呢?教你最喜欢的学习领域,而且,也,让您有机会与该领域的专家会面和交谈?”

TRPM4钙通道俯视图和侧视图
乔治·范登·德莱西

乔治·范登·德莱西(邮箱:gavanden@ncsu.edu)是北卡罗来纳州立大学Fourches实验室的研究生研究助理。

影子基因给水獭,海牛对法庭禁止的杀昆虫者毒性的敏感性

8月13日,二千零一十八 留下评论

海獭是海洋哺乳动物中的一员,内森·克拉克和他的同事发现海獭已经失去了一种同样分解有机磷农药的抗氧化酶的生产。
Flickr/Neil Hooting公司

如果你曾经梦想过作为海獭或其他海洋哺乳动物重新出生,你可能会有神经毒性的惊喜。

在现代鲸鱼的祖先之后,数千万年前,海豚和海牛独立地背弃了陆地生物,他们的后代很快就失去了pon1的功能,一种基因,其编码的酶能减少哺乳动物血液中脂质颗粒的氧化损伤。失去了这个基因的功能,它仍然徘徊,幽灵般的,在他们的遗传密码中,大量的海洋哺乳动物也失去了这种酶的第二个偶然功能,这种酶可以分解杀虫剂毒死蜱的神经毒性代谢物。

在陶氏化学公司将毒死蜱引入市场50多年后,它继续是最广泛使用的杀虫剂之一在美国,虽然它是2000年禁止住宅使用.这项禁令是在90年代广为宣扬的毒死蜱中毒事件之后颁布的,该事件导致西弗吉尼亚州一名儿童死亡。瘫痪的,一个德克萨斯州的植物人。

9本月西雅图巡回上诉法院命令环境保护局禁止农药在60天内用于农业。法院的判决,在前环保局局长斯科特·普鲁伊特(Scott Pruitt)拒绝了一个环境组织关于禁止在粮食作物上使用毒死蜱的请愿书后,对环保局的指责,在一项关于海洋哺乳动物失去pon1功能的研究碰巧发表后不到一小时就公之于众。在《科学》杂志上.

克莱门特弗隆,华盛顿大学的生物化学家和论文的合著者,为法院的行动鼓掌。

“停止使用毒死蜱的决定是基于许多不同实验室的非常可靠的科学证据,而且(最初)决定中止禁令当然不是这样,”弗隆说。“这有利于敏感的人类,尤其是年轻人,没有保护的动物,包括海洋哺乳动物,鸟,鱼,其他缺少对氧磷酶功能的动物。”

专家估计海牛的哺乳动物祖先大约在6000万年前开始适应水生生物,而同时成为海豚和鲸鱼的祖先却在近5000万年前回到了海洋中。
弗利克/罗伯特·恩伯格

除了汽笛,包含海牛和灭绝海牛的分类目斯泰勒海牛,鲸类动物,包含海豚的命令,鲸鱼和海豚,研究人员发现北美海狸,以及包括威德尔海豹在内的刺柏,夏威夷僧侣印和象印,PON1基因功能丧失。资深作者内森·克拉克相信这可能是对长时间潜水造成的氧化应激的适应。

“如果我们用大量氧气给身体打气,潜入,耗尽所有的氧气,然后回来,迅速用氧气重新灌注我们的身体,蛋白质、DNA和脂质会像疯了一样被氧化,这会造成很多伤害,我们活不了多久,”克拉克说。

为了应对压力,海洋哺乳动物进化出大量的抗氧化剂过氧化氢酶和超氧化物歧化酶。

“所以有一种想法是,如果他们对自由基的前期防御——产生氧化损伤的物质——如此强大,那么也许PON1不再是必要的了,”克拉克说。

虽然还不清楚PON1是什么时候进化的,该基因被认为在陆地哺乳动物中普遍存在,因为它在防止动脉斑块的形成中起到了作用。鱼和鸟缺少pon1,他们的人口后来被毒死蜱破坏,其代谢物毒死蜱氧会破坏神经末梢的乙酰胆碱活性。

克拉克和他的同事们发现,海洋哺乳动物已经失去了pon1的功能,通过搜索60个物种中超过17000个基因的蛋白质编码序列,寻找通过添加早期停止密码子和移码突变使基因变成非功能性假基因的迹象。他们将结果制成矩阵,并使用系统发育软件对每一个基因在一个物种中丢失的速度进行评分。

“几十年来,生理学家和海洋生物学家都知道海豚和鲸鱼没有嗅觉,所以我们认为我们会看到很多化学感受基因,比如嗅觉受体,我们做到了,”克拉克说,匹兹堡大学比较基因组学家。“我们的一些期望没有实现,但是这个基因对氧磷酶1就在名单的最上面。”

玛格丽特猎人,美国遗传学家盖恩斯维尔地质调查湿地和水生研究中心,佛罗里达州,他不是这项研究的作者,对Pon1功能丧失的范围也很感兴趣。

“我觉得很奇怪,一个非常有趣的发现,尤其是因为不同物种的突变范围之广,”她说。“所有这些动物的进化差异也非常广泛,一直到塞壬,它起源于非洲,与大象和土狼有关。”

猎人专攻海牛种群遗传学,说基因的功能丧失可能与潜水的关系不大,考虑到pon1在海牛中的损失以及它们对沿海水域的偏好。

“我们有时会在20英尺的地方看到它们,但他们真的更喜欢浅水区,”她说。“他们确实屏住呼吸,所以这可能和它有关,但这很有趣,因为它们不会像我们在其他一些鲸类或鳍足类动物身上看到的那样长时间地潜水或屏住呼吸。”

海牛撤退到内陆,泉水,比如佛罗里达州的Homosassa Springs野生动物园,在寒冷的冬天
弗利克/约翰·弗兰纳里

克拉克和他的同事计划在下一次分析中扩大海洋哺乳动物的范围,并开始与佛罗里达州的生态学家合作,监测海牛是否存在毒死蜱,其中,尽管法院下令禁止,在美国农业径流中可能会继续存在。在不久的将来。

亨特说:“仅仅因为你禁止使用杀虫剂并不意味着它能很快地从环境中清除。”“我们仍然需要监测这些杀虫剂的数量。”

这篇文章是约翰·阿恩斯特写的,betway88体育电脑今天的科学作家

百日咳毒素。大肠杆菌

9月11日,二千零一十七1条评论

在基因组测序中鉴定的AB5毒素序列的cladogram。NCBI数据库中有可用的大肠杆菌菌株。

百日咳毒素是各种细菌在感染过程中释放的病理蛋白。(百日咳毒素本身在百日咳中有着很好的作用。)百日咳毒素所共有的独特结构使它们能够通过结合长的碳水化合物链来识别细胞,被称为聚糖,在细胞表面,然后进入细胞质。

与百日咳本身相比,对类百日咳毒素的研究较少,它们的细胞机制仍然相对未知,但是生物化学杂志最近的一篇报道阐明其中一个子集的结构和功能。

“能够引起疾病的细菌往往只能使我们生病,因为它们产生专门的蛋白质,会误导或关闭我们免疫系统的某些部分,”Dene R解释说。莫纳什大学的利特尔,JBC报告的主要作者。百日咳和类百日咳毒素属于这些特殊蛋白质。它们修饰G蛋白,关键信号分子,正如Littler所说,“将信息传递到免疫细胞,允许他们对感染症状作出反应。”

在JBC报告中,Littler和他的同事描述了使用计算方法将各种致病基因中的类百日咳毒素归零。e.大肠杆菌菌株。它们指的基因是e.大肠杆菌百日咳毒素,或者简称ECPLT。

他们接下来着手确定这些基因的功能。“虽然许多毒素被描述为百日咳,以前,没有人真的想知道它们是否和百日咳一样起作用。利特尔说。研究人员,他补充说:“有兴趣确定在这些相关毒素中保存了什么以及发生了什么变化。”

他们用细胞增殖试验来确定ECPLT的细胞毒性。研究人员观察到,ECPLT治疗人类胚胎肾(HEK293T)或非洲绿猴肾上皮细胞(Vero)可阻止细胞增殖。ECPLT还与细胞表面的聚糖结合。

他们通过ADP核糖基化分析确定了ECPLT的蛋白质靶点。ADP核糖是一个大的,许多细菌毒素用来修饰和破坏宿主信号蛋白的庞大化学群,包括G蛋白。利特勒说:“这会在相互作用的界面上产生一个大的突起,防止受体耦合。”研究人员发现ECPLT靶向G蛋白,即Gα。输入输出ADP核糖基化干扰其正常信号。有趣的是,这种修饰发生在Gα的赖氨酸和天冬酰胺残基上。输入输出,与其他类百日咳毒素的典型半胱氨酸残留相反。

最后,研究人员利用X射线晶体学对ECPLT的结构进行了详细的研究。他们报告说,这种毒素类似于一个“钝金字塔”,其中一个A亚单位位于B亚单位的五个副本之上。这种结构是所谓AB的典型结构几种细菌病原体表达的毒素。这些毒素在细胞外被氧化和钝化,但当它们进入细胞质时会减少并活跃。据利特尔说,“这种形式的毒素更具活力,适合快速酶法修饰人类蛋白质。”

利特勒说,他希望该小组的“活性毒素结构有助于识别对百日咳毒素类活性至关重要的残留物,并有助于确定生产非活性重组疫苗的方法。”这将有助于疫苗的生产。

此外,他说,了解ECPLT的结构“将有助于开发小分子抑制剂,帮助免疫系统努力减少感染的人。”

这篇文章是Stefan Lukianov写的,博士学位哈佛医学院的候选人和ASBMB的贡献者。betway88体育电脑

泰坦的氰化物

8月4日,二千零一十七 留下评论

一位艺术家对惠更斯号探测器的描绘停留在泰坦的一个甲烷湖上。
美国国家航空航天局/格雷戈·科维纳

乙烯基氰化物不是70年代的朋克乐队,尽管听起来很像。这是一种含氮化合物,刚被美国宇航局的研究人员证实在期刊上科学的进步是存在于土星的卫星土卫六大气中的。过去一些科学家提出,氰化乙烯有可能形成一种叫做偶氮体的膜状球体。

美国航天局戈达德航天飞行中心的行星科学家和天文学家使用来自阿塔卡玛大型毫米波天线阵2014年,智利北部的望远镜证实了泰坦大气中存在氰化物。他们还估计,李盖亚马雷可能存在大量足以达到饱和并形成固体沉淀物的化合物,泰坦的第二大海洋。位于土星最大卫星的北极地区,以希腊神话中的一个海妖命名,海水大约是苏必利尔湖的1.5倍,几乎完全由甲烷组成。

土卫六比我们的月球大大约50%,它的寒冷是超自然的。平均表面温度比有史以来最冷的温度,零下128华氏度。

在如此冰冷的温度下,由磷脂双层构成的细胞膜,就像地球上的细胞一样,太僵硬,无法正常工作。泰坦上生命的一个更重要的障碍是所有已知的细胞过程,比如储存DNA等遗传信息,必须发生在水中,这意味着泰坦上的任何生物化学都将以完全陌生于我们自己的方式运作。

而在泰坦大气中乙烯基氰化物的存在被预测为2007年的一篇论文在《伊卡洛斯》杂志上,根据卡西尼号宇宙飞船上的质谱仪收集的光谱数据,仪器不够灵敏,无法准确区分乙烯基氰化物和极其相似的化合物。

“卡西尼,他们在质谱仪中发现了这种分子的质子化形式的证据。莫林·帕尔默在NASA戈达德,这篇新论文的第一作者。然而,她说,“你可以有多个质量相同的不同分子,所以很难用这种方式区分。”

土卫六是我们太阳系中已知的唯一一颗拥有稠密大气的卫星,也是地球以外唯一拥有富含氮的稠密大气的天体。它将地球包裹在一层橙棕色的薄雾中,并随甲烷雨落到地表。2015,康奈尔大学的一组研究人员利用超级计算机模拟提出乙烯基氰化物能够聚结形成由含氮基团的极性连接在一起的球形膜,它们被称为偶氮类。因此,这种结构被称为无精子症。

“乙烯基氰化物的关键是能够形成稳定的,液态甲烷中的球形结构。卢宁,共同撰写了2015纸,也在科学进步方面。“但是,同时,它很灵活。不起作用的分子要么是产生不稳定的球,这些球会散开,要么是完全刚性的球,这不是细胞膜的工作方式,“如果细胞膜太硬,分子不能扩散进出,使细胞过程基本上不可能。

“我很高兴地发现(戈达德集团)检测到(乙烯基氰化物),”鲁宁说。“当我们列出我们在计算中检查的分子时,我们的标准是它们要么在泰坦的大气层中被探测到,要么有一个初步的建议或是初步的探测到它们在那里。乙烯基氰化物就是这样。卡西尼离子质谱仪在其光谱中显示它可能在那里,但这并不确定,所以这很好。很高兴看到它真的在那儿。”

乙烯基氰化物的存在,虽然,但这并不意味着假设中的偶氮体正在泰坦海中通过奇怪的外生物聚合和传播生命。

“我有点怀疑像地球一样的基因和催化剂是否可行,”他说。学家大卫·迪默加州大学圣克鲁斯分校生物分子工程系。“这是非常推测的,在我看来。我喜欢猜测,顺便说一句。..如果你能找到一种检验方法,每一个推测都可以变成一个假设。”迪默的研究涉及到膜结构的起源和进化。

“我们只是依靠想象,说,“嗯,可能有什么东西。我们去找它吧。”这就是科学的工作方式:探索。这些是探索思想和提供推测假设的论文。”


关于氰化物

  • 氰化物由碳原子和氮原子共价三重键合而成。
  • 当氰化物基团附着在有机碳结构上时,它们在工业应用中非常有用,如制造胶水,橡胶和塑料。在乙烯基氰化物中组成乙烯基的双键碳原子就是这样。
  • 臭名昭著的毒物氰化钠和氰化钾与胃酸反应生成氰化氢,它会关闭细胞呼吸,最终切断大脑的氧气供应。


这篇文章是约翰·阿恩斯特写的,betway88体育电脑今天的科学作家

不是你的平均ptpase:发现pten的底物

7月17日,二千零一十七 留下评论

迪克森和梅哈马

1997,几个研究小组发现了一种现在被称为PTEN.它编码的蛋白质的氨基酸序列与蛋白酪氨酸磷酸酶的氨基酸序列相似,一种暗示PTEN可能具有抑瘤功能。但蛋白质的操作方式还不清楚。

杰克E。狄克逊,密歇根大学的实验室研究蛋白质酪氨酸磷酸酶,他的博士后前田友彦开始确定PTEN的基板,这对于理解PTEN的功能是不可或缺的。其他实验室一直在试图确定PTEN对什么蛋白质起作用,但没有运气。“我们突然想到,我认为这是一个伟大的见解,也许这个蛋白酪氨酸磷酸酶根本不是蛋白磷酸酶!”狄克逊说。“也许它对其他东西起作用。结果证明这是正确的。”

Dixon和Maehama发现实际上pten调节脂质的磷酸化,磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(简称PIP3)细胞生长因子兴奋剂。PTEN是第一种蛋白质酪氨酸磷酸酶,被发现调节脂质而不是蛋白质。

这对在试管中显示,pten从pip3的3个位置去除磷酸盐,将其转化为非刺激性pip2。1998年的论文“对于塑造(科学家)对正常细胞关键信号通路的理解来说,这是一个特别重要的因素,”他说。埃里克·费龙,密歇根大学综合癌症中心主任。这是Akt信号通路,这在癌症中经常被破坏。

Dixon和Maehama进行了薄层色谱分析,结果表明,由于pTen的转染,PIP3被下调。“当我们开发TLC时,在凝胶底部,我们可以看到pip3的行为就像我们想象的那样,”dixon说。“那是一个壮观的时刻。”

通过调节PIP3,胰岛素刺激的,PTEN在细胞信号传递中起着重要的第二信使作用。“这就像汽车的刹车和加速器,”迪克森说。“在这种情况下,加速器是胰岛素,刹车是私人的。如果你失去刹车,PTEN在不激活生长酶磷酸肌醇3激酶的情况下下调细胞中的PIP3。PTEN通常在癌症中缺失,包括前列腺癌和子宫内膜癌;它的缺失是肿瘤快速生长的一个常见指标。

“不同的科学实验室报告不同的结果,当科学运转良好时,一个科学出版物是随后出版的基础。拉蒙帕森斯,伊坎山医学院肿瘤科学系主任。西奈谁领导的一个小组发现PTEN.六个月内,他说,一系列的研究小组能够证实并建立在狄克逊和梅哈马的发现之上。

自从整个外显子测序在过去十年成为可能,帕松斯说:在所有癌症中,除了p53外,PTEN很可能是最常见的突变肿瘤抑制因子。

狄克逊和Maehama的JBC论文“肯定被认为是整个研究的开创性论文之一。PTEN作为一个肿瘤抑制基因,”费隆说。

众所周知,PTEN在癌症以外的脑发育过程中发挥着重要作用。事实上,PTEN突变与孤独症的一个子集由于大脑神经纤维的不受控制的生长。

Dixon和Maehama 1998年的论文“是第一篇明确确立PTEN作为细胞信号传导中的肿瘤抑制基因,“探索癌症治疗效果的关键步骤,Fearon说。小分子正在研究以AKT途径的缺陷为目标。

“即使是一张很短的纸,我认为这是强调PTEN“Fearon说。“这是一项漂亮的工作,做得非常好,这就是为什么我认为它经受住了时间的考验。”

这篇文章是亚历山德拉·泰勒写的AlexandraTaylor[在]gmail.com)约翰霍普金斯大学科学与医学写作硕士研究生。她在《生物化学杂志》上写了一些“经典”的文章。在这里可以看到她在JBC中的更多工作。

澳大利亚蜘蛛毒液有助于预防中风损伤

3月22日,二千零一十七 留下评论

中等毒力的澳大利亚漏斗网蜘蛛Hadronyche infensa

中等毒性的澳大利亚漏斗网蜘蛛
巴斯蒂安·拉斯特

澳大利亚昆士兰大学的研究人员已经鉴定出一种蜘蛛毒液中的肽,如果老鼠在缺血性中风后8小时内放弃,这种肽可以保护老鼠免受脑损伤。研究人员提出了他们本周在《国家科学院学报》上发表的研究成果。

治疗中风的唯一药物是组织纤溶酶原激活剂,必威体育电脑或TPA,它通过分解引起缺血性中风的血块而起作用。剂量太高,然而,TPA可引起出血。因为这种风险,全世界只有约3%的中风病例使用这种药物。

中风是“世界上第二大死因,我们没有真正的药物来治疗这些病人,”资深作者说。格伦F国王昆士兰大学分子生物科学研究所。

缺血性中风比血管爆裂性出血性中风更常见,发生在大脑血管阻塞阻止氧气到达神经元时。在没有氧气的情况下,神经元开始通过厌氧呼吸分解葡萄糖。这就产生了乳酸作为副产品。乳酸导致局部酸碱度下降,导致中毒性酸中毒和细胞死亡。

King和他的同事们之前已经证明,在南美狼蛛(psalmopoeus cambridgei)毒液中发现的肽pctx1,如果在中风后两小时内停用,就能有效防止小鼠细胞死亡。据金说,博士学位他的实验室的一名学生在对强龙虫的毒腺进行基因测序时,偶然发现了一种分子,HI1Ahi1a与pctx1极为相似。H.因芬莎原产于澳大利亚,是致命的悉尼漏斗网蜘蛛的近亲。但它的毒液的杀伤力要小得多。

hi1a的结构类似于两个连接在一起的pctx1分子,但其作用机制不同,使其结合更难逆转。当hi1a与asic1a通道结合时,它阻止通道激活,从而避免了神经毒性死亡级联发生。

为了检验hi1a保护神经元免受中风损伤的能力,研究人员首先在细菌培养中合成了这种肽。然后他们把它注射到两只老鼠身上,缺血性中风诱导后4或8小时。

金说:“最令我吃惊的是,它在8小时内的工作效果如何。”即使在四个小时,他说,他们能够保护血栓周围的直接区域,这些区域被认为“非常迅速和不可逆转地死亡”。这是以前从未见过的。”

豪尔赫吉索在纽约大学朗贡医学中心,没有参与研究,注意到肽的保护神经元的长效能力。“从这个意义上说,这种分子提供了比组织纤溶酶原激活剂更广泛的治疗窗口,能够有效地逆转缺血性中风造成的损害,这是非常有希望的”,必威体育电脑他说。该肽“已经在中风发作后8小时内进行了检测,它的剂量很低,这两项研究都为今后的临床前研究提供了令人鼓舞的发现。”

金计划在更长时间内检测肽的活性,希望一旦该肽治疗出血性中风的能力得到进一步检验,它可以在未来18个月到两年内进入临床试验。他设想,最终将其应用到一种药物中,对远离医疗中心的农村患者来说,这将是一种福音。

“他们要搬进市医院,在那段时间里,大脑就快死了,”他说。一种既能治疗缺血性中风又能治疗出血性中风的药物“使第一反应者有机会在不分诊的情况下给药,这真的可以拯救很多神经元。”

这篇文章是约翰·阿恩斯特写的,betway88体育电脑今天的科学作家

内在紊乱的蛋白质有助于狼蛛在干燥中存活。

3月16日,二千零一十七 留下评论

H.Dujardini Tardigrade由北卡罗来纳州教堂山的Bob Goldstein和Vicky Madden提供-https://www.flickr.com/photos/waterbears/sets/721576072218607395/

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由北卡罗来纳州教堂山的鲍勃·戈德斯坦和维姬·马登提供-https://www.flickr.com/photos/waterbears/sets/721576072218607395/

卑微的柏油路,一种被称为“慢步进”的有机体,长期以来一直被认为能够经受住紫外线辐射的冲击,冻结温度,太空真空和极端干旱。但是,直到现在,这些生物这样做的机制还不清楚。在一个今天发表在《分子细胞》杂志上,北卡罗来纳大学的研究人员,查珀尔希尔报道了特有的固有无序蛋白,他们也被称为“水熊”,负责生物体的生存能力极端干燥。

随着焦油的干涸,它们提高了自身无序蛋白质的产量,缺乏三维结构。随着干燥的进行,这些蛋白质在细胞内成分玻璃化,形成无定形的玻璃状固体。

主要作者说:“它对细胞的作用要温和得多。”托马斯布斯比.固体阻止对干燥敏感的蛋白质变性和聚集;否则,这些蛋白质会形成晶体,一旦水被重新注入系统,就会碎裂DNA和细胞成分。“我们设想的是,膜和蛋白质基本上被这些无序的蛋白质包裹,这些蛋白质在它们周围形成玻璃状基质。”

据布思比说,其中一个相互竞争的理论是,塔迪格雷德使用糖海藻糖形成玻璃状基质来保护他们的细胞。在使用海藻糖来保持干燥的动物中,比如卤虾,糖约占体重的20%;在塔迪格雷德的浓度已被观察到约为2%。“当你把它和基因证据结合起来,证明塔迪格雷德没有产生海藻糖的酶,这让我们觉得他们可能不会自己生产糖。他们可能从食物来源中得到了一点,”布思比说。

当研究人员对已经逐渐干燥的柏油雷达进行差异基因分析时,他们注意到11个细胞溶质热溶性蛋白转录物,19个分泌的热溶性蛋白转录物和2个线粒体热溶性转录物较水化条件明显丰富。所有这三个蛋白家族都被认为编码迟发性二聚体的固有紊乱蛋白。

这是第一次观察到固有紊乱的蛋白质可以保护柏油雷达免受干燥,尽管几乎所有的有机体都含有固有的无序蛋白质。当研究人员在大肠杆菌和酿酒酵母中表达编码Tardigrade特异性本质紊乱蛋白的基因时,他们发现,这些生物在承受干燥的能力上表现出百倍的增长。

Tardigrade无序蛋白的发现对于动物王国成员在极端干燥中生存的能力至关重要,这与之前关于植物抗干燥性的研究结果一致,后者被证明严重依赖于几种特定的内在无序蛋白。乌弗斯凯在南佛罗里达大学。“Tardigrade无序蛋白玻璃化的能力代表了一种新的内在无序分子机制,保护生物材料免受干燥。”

布思比和同事还注意到,当柏油被冷冻而不是干燥时,这些生物体激活了一组完全不同的基因。

布思比和他的同事们目前正在研究在不同的恶劣条件下迟发性痴呆基因激活的差异。他说:“弄清楚他们是否只有克服所有这些不同压力的一般技巧,或者他们是否使用特定的机制来克服每个个体的压力,这是一个非常有趣的问题。”“(它)可以帮助我们了解这些不同的压力承受能力是如何进化的,以及动物是如何进化的。”

这篇文章是约翰·阿恩斯特写的,betway88体育电脑今天的科学作家。

斑马鱼在热水中的雄性化程度

1月26日,二千零一十七1条评论

家养斑马鱼信用证:nichd/j.天鹅

家养斑马鱼
信用证:nichd/j.天鹅

性是哺乳动物的决定因素,鸟和鱼的一部分,主要由一对称为性染色体的染色体组成。野生型斑马鱼有性染色体,但其驯化后的对应体依赖于多基因性决定。其中负责性行为的遗传因子分布在整个基因组中。多基因性决定使得性分化更加不稳定,因为它允许环境线索在性发育中发挥更大的作用。然而,多基因性测定比性染色体测定更难理解。

在一个发表于1月1日的《国家科学院院院刊》。23,新加坡淡马锡生命科学实验室和西班牙海洋科学研究所的研究人员,研究了家养雌性斑马鱼在温水中向雄性过渡时的转录体变化。转录组由编码蛋白质的细胞中的总mRNA组成。

蒂莫西卡尔,亚利桑那州立大学的一位没有参与这项研究的发育生物学家将其描述为“同类研究中的第一个”。

斑马鱼原产于印度次大陆,40多年来,已被用作生物研究的模式生物。虽然许多鱼类由于环境因素表现出性可塑性,本研究首次观察到驯养的斑马鱼在显示雄性生殖基因和蛋白质的同时保留雌性性腺。而不是完全转变成一种新男性。“一个新男性是一个基因设定为成为女性的个体,但由于温度处理,变成男性。拉斯尔奥尔邦在淡马锡生命科学实验室。

斑马鱼多基因性别决定的不稳定性被认为是过去40年来培育不同家族系进行研究的一种无意的副作用。

不知何故,性染色体在驯化过程中丢失了。虽然关于斑马鱼的性别是由遗传染色体还是多基因线索更强烈地决定存在争议,大约两年前,野生家庭和家养家庭的分裂得到了证实。研究人员对从印度北部采集的斑马鱼进行了检查,发现野生鱼仍然显示出性别染色体的测定。

在驯养的斑马鱼体内,家系的男女比例不同。弗朗西斯·皮费勒的海洋科学研究所的实验室,之前研究过温度对鱼类性别比的影响,并帮助设计了这项研究,在受精后18天和32天的时间内,将各种斑马鱼家庭置于36°C的水下。然后,ORB_n实验室的成员使用微阵列来识别斑马鱼雄性和雌性之间的转录物差异,这些雄性和雌性经历了控制和热暴露条件。

通过检查这些鱼的转录体,研究人员可以确定哪些已经变成了新雄鱼或假雌鱼,它们有卵巢,但类似于雄性的转录体。研究人员发现,假雌性显示的性腺转录物与真正的雄性转录物只有几千个基因不同。“这看起来像是一个没有完成的重新编程过程,”Orb_n说。“我们不知道这些细节,所以这里有一个科学领域正在开放。”

“如果可以复制,作者声称在卵巢形态发育的女性身上发现了“类男性”的转录体,这将是一个非凡的发现,但也许不是因为作者在这项研究中设想的原因,“卡尔指出,”这将是最有说服力的论据之一,“反对在发育和进化生物学中基于染色体的性别决定的主导地位。”

这篇文章是约翰·阿恩斯特写的,betway88体育电脑今天的科学作家。